Charakterizace primárně progresivních afázií (CAPP)

Odůvodnění Primární progresivní afázie (PPA) je zastřešující termín, který označuje skupinu neurodegenerativních onemocnění charakterizovaných jazykovými deficity. Poruchy řeči jsou podle definice izolované po dobu nejméně dvou let; následně se nemoc rozšiřuje do dalších kognitivních oblastí, což vede ke globální demenci. Obvykle PPA postihuje relativně mladé pacienty ve věku 50 až 65 let. Výsledek je fatální po 10 až 15 letech. V současné době není k dispozici žádná léčba. Byly popsány tři varianty PPA: progresivní nefluentní afázie (PNFA), plynulá PPA neboli sémantická demence (SD) a logopenická progresivní afázie (LPA). Tyto varianty jsou charakterizovány rozdíly v povaze jazykových deficitů, vzorcích mozkové atrofie a základní patologie, zahrnující Alzheimerovu patologii u asi 30 % pacientů s PPA. Navzdory rostoucímu zájmu zůstává kognitivní, anatomická a biologická charakterizace 3 variant PPA neúplná a dostupná data pocházejí ze studií na malých vzorcích pacientů. Taková trojnásobná charakterizace je však nezbytná pro poskytnutí zdůvodnění pro terapeutické intervence zahrnující jak specifickou rehabilitaci jazyka, tak farmakologickou léčbu. Zejména farmakologický přístup zásadně závisí na lepší znalosti základní histopatologie (např. existence Alzheimerovy patologie), stejně jako na pochopení poškozených neuronových sítí, které mohou poskytnout důkaz o implikaci specifických neurotransmiterů. Naším cílem je řešit tyto problémy prostřednictvím zkoumání velké populace pacientů s PPA, které spojují psycholingvistické nástroje, nejmodernější techniky neurozobrazování, analýzy biomarkerů CSF a genetický screening. Studie poskytne průřezové a longitudinální hodnocení pacientů s PPA zahrnující 17 paměťových center kvalifikovaných v doméně PPA.

Hlavní cíl Poskytnout komplexní charakterizaci 3 variant PPA prostřednictvím průřezového a longitudinálního přístupu zkoumajícího 1) kognitivní vlastnosti (psycholingvistické), 2) anatomické/metabolické substráty (strukturální MRI, traktografie založená na DTI, funkční konektivita - klidový stav , 18FDG-PET) a 3) biologické aspekty (biomarkery CSF [amyloid-β a tau], genetický screening mutací v genu progranulinu, genotypizace apolipoproteinu E).

Sekundární cíle

1) Identifikace prognostických markerů (lingvistické, anatomické/metabolické, biologické) pro každou variantu PPA. 2) Identifikace prediktivních markerů (lingvistické, neurozobrazovací) pro základní histopatologii (korelační analýzy mezi lingvistickými, zobrazovacími, CSF a genetickými markery). 3) Validace diagnostických kritérií sémantické demence k rozlišení fluentní/sémantické varianty PPA a forem s multimodálními poruchami sémantiky (verbální a vizuální).

Perspektivy Poskytování odůvodnění pro soudy s drogami a pro specifické jazykové rehabilitace.

Metodologie Do studie bude zahrnuto 125 pacientů s PPA a 40 zdravých kontrol stejného věku. Pacienti se budou rekrutovat z národní sítě zahrnující „národní referenční centrum pro vzácné demence“ a 10 přidružených „kompetenčních center“ a také šest dalších nemocnic, všechny mají zkušenosti v oblasti PPA.

Design studie: Délka studie bude tři roky (18 měsíců zahrnutí, 18 měsíců průzkum). Účastníci budou hodnoceni při zařazení (M0), v 9 měsících (M9) a v 18 měsících (M18). Průzkumy budou rozděleny do 3 pracovních balíčků, z nichž každý bude koordinovat vedoucí. 1) Kognitivní pracovní balíček (M0, M9, M18): A) Neuropsychologické a jazykové testování pomocí standardizovaných a mezinárodně ověřených baterií; B) Neuropsychologická baterie speciálně koncipovaná pro zkoumání verbální a vizuální sémantiky (validace nových diagnostických kritérií sémantické demence; sekundární cíl č. 3); C) Hodnocení jazyka pomocí specificky cílených paradigmat založených na psycholingvistických modelech. Zobrazovací pracovní balíček (M0, M18): A) MRI a traktografie založená na MRI k detekci a kvantifikaci kortikální atrofie, postižení drah bílé hmoty a ke studiu funkční konektivity (fMRI v klidovém stavu); B) 18FDG-PET ke studiu metabolických defektů kůry a bazálních ganglií. 3) Biologický pracovní balíček (M0; žádné kontroly): Lumbální punkce pro analýzu biomarkerů v CSF (amyloid-β, tau); B) genetické analýzy periferní krve: kvantifikace plazmatického progranulinu a (podle výsledků) screening na mutace genu progranulinu; genotypizace apolipoproteinu E.

Statistika. Průřezové analýzy pro srovnání mezi skupinami (skupiny PPA, zdravé kontroly) a longitudinální analýzy pro srovnání mezi skupinami a uvnitř skupiny (M0, M9, M18).