Karakterisering af primære progressive afasi (CAPP)

Begrundelse Primær progressiv afasi (PPA) er en paraplybetegnelse, der identificerer en gruppe af neurodegenerative sygdomme karakteriseret ved sproglige underskud. Per definition er sprogforstyrrelser isoleret i mindst to år; efterfølgende strækker sygdommen sig til andre kognitive områder, der fører til en global demens. Normalt rammer PPA relativt unge patienter mellem 50 og 65 år. Resultatet er dødeligt efter 10 til 15 år. Ingen behandling er i øjeblikket tilgængelig. Tre varianter af PPA er blevet beskrevet: progressiv ikke-flydende afasi (PNFA), flydende PPA eller semantisk demens (SD) og logopen progressiv afasi (LPA). Disse varianter er karakteriseret ved forskelle i karakteren af ​​sprogunderskud, mønstrene for hjerneatrofi og den underliggende patologi, der omfatter Alzheimers patologi hos omkring 30 % af patienterne med PPA. På trods af den stigende interesse forbliver den kognitive, anatomiske og biologiske karakterisering af de 3 PPA-varianter ufuldstændig, og de tilgængelige data stammer fra undersøgelser af små patientprøver. En sådan tredobbelt karakterisering er imidlertid væsentlig for at give begrundelsen for terapeutiske interventioner omfattende både specifik rehabilitering af sprog og farmakologiske behandlinger. Især afhænger den farmakologiske tilgang i afgørende grad af et bedre kendskab til den underliggende histopatologi (f.eks. eksistensen af ​​Alzheimers patologi), samt af forståelsen af ​​de beskadigede neurale netværk, der kan give bevis for implikationen af ​​specifikke neurotransmittere. Vores mål er at løse disse problemer ved at udforske en stor population af patienter med PPA, der forbinder psykolingvistiske værktøjer, banebrydende teknikker til neuroimaging, CSF-biomarkøranalyser og genetisk screening. Undersøgelsen vil give en tværsnits- og longitudinel vurdering af PPA-patienter, der involverer 17 hukommelsescentre, der er kvalificeret inden for PPA-domænet.

Hovedformål At give en omfattende karakterisering af de 3 PPA-varianter gennem en tværsnits- og longitudinel tilgang, der undersøger 1) de kognitive egenskaber (psykolinguistiske), 2) de anatomiske/metaboliske substrater (strukturel MR, DTI-baseret traktografi, funktionel forbindelse - hviletilstand , 18FDG-PET) og 3) de biologiske aspekter (CSF-biomarkører [amyloid-β og tau], genetisk screening for mutationer i progranulingenet, apolipoprotein E genotyping).

Sekundære mål

1) Identifikation af prognostiske markører (lingvistiske, anatomiske/metaboliske, biologiske) for hver PPA-variant. 2) Identifikation af prædiktive markører (lingvistisk, neuroimaging) for den underliggende histopatologi (korrelationsanalyser blandt lingvistiske, billeddannende, CSF og genetiske markører). 3) Validering af de diagnostiske kriterier for semantisk demens for at skelne mellem den flydende/semantiske variant af PPA og former med multimodale semantiske forstyrrelser (verbal og visuel).

Perspektiver Giver begrundelsen for lægemiddelforsøg og for specifikke sprogrehabiliteringer.

Metode Et hundrede og femogtyve PPA-patienter og 40 raske aldersmatchede kontroller vil blive inkluderet i undersøgelsen. Patienter vil blive rekrutteret fra et nationalt netværk, herunder det "nationale referencecenter for sjældne demenssygdomme" og 10 tilknyttede "kompetencecentre" samt seks yderligere hospitaler, alle med erfaring inden for PPA-domænet.

Undersøgelsesdesign: Undersøgelsens varighed vil være tre år (18 måneders inklusion, 18 måneders udforskning). Deltagerne vil blive vurderet ved inklusion (M0), ved 9 måneder (M9) og ved 18 måneder (M18). Udforskningerne vil blive opdelt i 3 arbejdspakker, hver koordineret af en supervisor. 1) Kognitiv arbejdspakke (M0, M9, M18): A) Neuropsykologisk og sproglig test ved brug af standardiserede og internationalt validerede batterier; B) Neuropsykologisk batteri specielt designet til at udforske verbal og visuel semantik (validering af de nye diagnostiske kriterier for semantisk demens; sekundær mål nr. 3); C) Sprogvurdering ved hjælp af specifikt målrettede paradigmer baseret på psykolingvistiske modeller. Billeddiagnostisk arbejdspakke (M0, M18): A) MR- og MRI-baseret traktografi til at detektere og kvantificere kortikal atrofi, involvering af hvide stof-kanaler og for at studere den funktionelle forbindelse (fMRI i hviletilstand); B) 18FDG-PET til undersøgelse af metaboliske defekter i cortex og basalganglierne. 3) Biologisk arbejdspakke (M0; ingen kontroller): Lumbalpunktur til analyse af biomarkører i CSF (amyloid-β, tau); B) genetiske analyser på perifert blod: kvantificering af plasmaprogranulin og (ifølge resultaterne) screening for mutationer af progranulingenet; apolipoprotein E genotypning.

Statistikker. Tværsnitsanalyser for sammenligninger mellem grupper (PPA-grupper, raske kontroller) og longitudinelle analyser for sammenligninger mellem grupper og grupper (M0, M9, M18).