Caracterização das Afasias Progressivas Primárias (CAPP)

Justificativa A afasia progressiva primária (APP) é um termo abrangente que identifica um grupo de doenças neurodegenerativas caracterizadas por déficits de linguagem. Por definição, os distúrbios de linguagem são isolados por pelo menos dois anos; posteriormente a doença se estende a outras áreas cognitivas levando a uma demência global. Normalmente, a APP afeta pacientes relativamente jovens, entre 50 e 65 anos de idade. O resultado é fatal após 10 a 15 anos. Nenhum tratamento está disponível atualmente. Três variantes de PPA foram descritas: afasia progressiva não fluente (PNFA), PPA fluente ou demência semântica (SD) e afasia progressiva logopênica (LPA). Essas variantes são caracterizadas por diferenças na natureza dos déficits de linguagem, nos padrões de atrofia cerebral e na patologia subjacente, compreendendo a patologia de Alzheimer em cerca de 30% dos pacientes com APP. Apesar do crescente interesse, a caracterização cognitiva, anatômica e biológica das 3 variantes do PPA permanece incompleta e os dados disponíveis derivam de estudos em pequenas amostras de pacientes. No entanto, essa tríplice caracterização é essencial para fundamentar intervenções terapêuticas que incluam tanto a reabilitação específica da linguagem quanto tratamentos farmacológicos. Em particular, a abordagem farmacológica depende crucialmente de um melhor conhecimento da histopatologia subjacente (por exemplo, a existência da patologia de Alzheimer), bem como da compreensão das redes neurais danificadas que podem fornecer evidências para a implicação de neurotransmissores específicos. Nosso objetivo é abordar essas questões explorando uma grande população de pacientes com APP associando ferramentas psicolinguísticas, técnicas de ponta de neuroimagem, análises de biomarcadores do LCR e triagem genética. O estudo fornecerá uma avaliação transversal e longitudinal de pacientes com APP envolvendo 17 centros de memória qualificados no domínio da APP.

Objetivo principal Fornecer uma caracterização abrangente das 3 variantes do PPA por meio de uma abordagem transversal e longitudinal investigando 1) as características cognitivas (psicolinguística), 2) os substratos anatômicos/metabólicos (RM estrutural, tractografia baseada em DTI, conectividade funcional - estado de repouso , 18FDG-PET) e 3) os aspectos biológicos (biomarcadores do LCR [amilóide-β e tau], triagem genética para mutações no gene da progranulina, genotipagem da apolipoproteína E).

Objetivos secundários

1) Identificação de marcadores prognósticos (linguísticos, anatômicos/metabólicos, biológicos) para cada variante da APP. 2) Identificação de marcadores preditivos (linguísticos, neuroimagem) para a histopatologia subjacente (análises de correlação entre marcadores linguísticos, de imagem, LCR e genéticos). 3) Validação dos critérios diagnósticos de demência semântica para distinguir a variante fluente/semântica da APP e formas com transtornos multimodais da semântica (verbal e visual).

Perspectivas Fornecer a justificativa para testes de drogas e para reabilitações específicas de linguagem.

Metodologia Cento e vinte e cinco pacientes com PPA e 40 controles saudáveis ​​pareados por idade serão incluídos no estudo. Os doentes serão recrutados a partir de uma rede nacional que inclui o "centro nacional de referência para demências raras" e 10 "centros de competência" associados, bem como seis hospitais adicionais, todos com experiência no domínio da PPA.

Desenho do estudo: A duração do estudo será de três anos (18 meses de inclusão, 18 meses de exploração). Os participantes serão avaliados na inclusão (M0), aos 9 meses (M9) e aos 18 meses (M18). As explorações serão subdivididas em 3 pacotes de trabalho, cada um coordenado por um supervisor. 1) Pacote de trabalho cognitivo (M0, M9, M18): A) Testes neuropsicológicos e de linguagem usando baterias padronizadas e validadas internacionalmente; B) Bateria neuropsicológica especialmente concebida para explorar a semântica verbal e visual (validação dos novos critérios diagnósticos de demência semântica; objetivo secundário N° 3); C) Avaliação da linguagem usando paradigmas especificamente direcionados com base em modelos psicolinguísticos. Pacote de trabalho de imagem (M0, M18): A) MRI e tractografia baseada em MRI para detectar e quantificar a atrofia cortical, o envolvimento de tratos de substância branca e estudar a conectividade funcional (estado de repouso fMRI); B) 18FDG-PET para estudar defeitos metabólicos do córtex e dos gânglios da base. 3) Pacote de trabalho biológico (M0; sem controles): punção lombar para análise de biomarcadores no LCR (amilóide-β, tau); B) análises genéticas em sangue periférico: quantificação da progranulina plasmática e (de acordo com os resultados) pesquisa de mutações no gene da progranulina; Genotipagem da apolipoproteína E.

Estatisticas. Análises transversais para comparações intergrupos (grupos PPA, controles saudáveis) e análises longitudinais para comparações intergrupos e intragrupos (M0, M9, M18).