Karakterisering van primaire progressieve afasie (CAPP)

Achtergrond Primaire progressieve afasie (PPA) is een overkoepelende term die een groep neurodegeneratieve ziekten identificeert die worden gekenmerkt door taalachterstanden. Taalstoornissen zijn per definitie minimaal twee jaar geïsoleerd; vervolgens breidt de ziekte zich uit naar andere cognitieve gebieden, wat leidt tot een globale dementie. Doorgaans treft PPA relatief jonge patiënten tussen de 50 en 65 jaar. De afloop is fataal na 10 tot 15 jaar. Er is momenteel geen behandeling beschikbaar. Er zijn drie varianten van PPA beschreven: progressieve niet-vloeiende afasie (PNFA), vloeiende PPA of semantische dementie (SD) en logopenische progressieve afasie (LPA). Deze varianten worden gekenmerkt door verschillen in de aard van de taalachterstanden, de patronen van hersenatrofie en de onderliggende pathologie, waaronder de ziekte van Alzheimer bij ongeveer 30% van de patiënten met PPA. Ondanks de groeiende belangstelling blijft de cognitieve, anatomische en biologische karakterisering van de 3 PPA-varianten onvolledig en zijn de beschikbare gegevens afkomstig van onderzoeken met kleine patiëntmonsters. Een dergelijke drievoudige karakterisering is echter essentieel om de grondgedachte te geven voor therapeutische interventies die zowel specifieke rehabilitatie van taal als farmacologische behandelingen omvatten. In het bijzonder hangt de farmacologische benadering cruciaal af van een betere kennis van de onderliggende histopathologie (bijvoorbeeld het bestaan ​​van de ziekte van Alzheimer), evenals van het begrip van de beschadigde neurale netwerken die bewijs kunnen leveren voor de implicatie van specifieke neurotransmitters. Ons doel is om deze problemen aan te pakken door een grote patiëntenpopulatie te onderzoeken met PPA-associerende psycholinguïstische hulpmiddelen, geavanceerde technieken van neuroimaging, CSF-biomarkeranalyses en genetische screening. De studie zal een cross-sectionele en longitudinale beoordeling geven van PPA-patiënten waarbij 17 geheugencentra betrokken zijn die gekwalificeerd zijn op het gebied van PPA.

Hoofddoel Het bieden van een uitgebreide karakterisering van de 3 PPA-varianten door middel van een cross-sectionele en longitudinale benadering waarbij 1) de cognitieve kenmerken (psycholinguïstisch), 2) de anatomische/metabolische substraten (structurele MRI, DTI-gebaseerde tractografie, functionele connectiviteit - rusttoestand) worden onderzocht , 18FDG-PET), en 3) de biologische aspecten (CSF biomarkers [amyloid-β en tau], genetische screening op mutaties in het progranulinegen, apolipoproteïne E genotypering).

Secundaire doelstellingen

1) Identificatie van prognostische markers (linguïstisch, anatomisch/metabool, biologisch) voor elke PPA-variant. 2) Identificatie van voorspellende markers (taalkundige, neuroimaging) voor de onderliggende histopathologie (correlatieanalyses tussen linguïstische, beeldvormende, CSF en genetische markers). 3) Validatie van de diagnostische criteria van semantische dementie om de vloeiende/semantische variant van PPA en vormen met multimodale semantische stoornissen (verbaal en visueel) te onderscheiden.

Perspectieven Het geven van de grondgedachte voor drugsproeven en voor specifieke taalrehabilitaties.

Methodologie Honderdvijfentwintig PPA-patiënten en 40 gezonde leeftijdsgematchte controles zullen in het onderzoek worden opgenomen. Patiënten zullen worden gerekruteerd uit een nationaal netwerk met inbegrip van het "nationale referentiecentrum voor zeldzame vormen van dementie" en 10 geassocieerde "competentiecentra", evenals zes extra ziekenhuizen, allemaal met ervaring op het gebied van PPA.

Onderzoeksopzet: De duur van het onderzoek is drie jaar (18 maanden inclusie, 18 maanden exploratie). Deelnemers worden beoordeeld bij inclusie (M0), na 9 maanden (M9) en na 18 maanden (M18). De verkenningen worden onderverdeeld in 3 werkpakketten, elk gecoördineerd door een begeleider. 1) Cognitief werkpakket (M0, M9, M18): A) Neuropsychologische en taaltesten met gestandaardiseerde en internationaal gevalideerde batterijen; B) Neuropsychologische batterij speciaal ontworpen om verbale en visuele semantiek te verkennen (validatie van de nieuwe diagnostische criteria van semantische dementie; secundaire doelstelling nr. 3); C) Taalevaluatie met behulp van specifiek gerichte paradigma's op basis van psycholinguïstische modellen. Beeldvormingswerkpakket (M0, M18): A) MRI en MRI-gebaseerde tractografie om corticale atrofie, de betrokkenheid van witte stofkanalen te detecteren en te kwantificeren en om de functionele connectiviteit te bestuderen (fMRI in rusttoestand); B) 18FDG-PET om metabole defecten van de cortex en de basale ganglia te bestuderen. 3) Biologisch werkpakket (M0; geen controles): lumbaalpunctie voor de analyse van biomarkers in het CSF (amyloid-β, tau); B) genetische analyses op perifeer bloed: kwantificering van plasma progranuline en (volgens de resultaten) screening op mutaties van het progranuline-gen; apolipoproteïne E genotypering.

Statistieken. Cross-sectionele analyses voor intergroepsvergelijkingen (PPA-groepen, gezonde controles) en longitudinale analyses voor intergroeps- en intragroepsvergelijkingen (M0, M9, M18).