Charakterisierung von primär progressiven Aphasien (CAPP)

Begründung Primär progressive Aphasie (PPA) ist ein Oberbegriff, der eine Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen identifiziert, die durch Sprachdefizite gekennzeichnet sind. Per Definition werden Sprachstörungen für mindestens zwei Jahre isoliert; anschließend breitet sich die Krankheit auf andere kognitive Bereiche aus, was zu einer globalen Demenz führt. In der Regel betrifft die PPA relativ junge Patienten zwischen 50 und 65 Jahren. Der Ausgang ist nach 10 bis 15 Jahren tödlich. Derzeit ist keine Behandlung verfügbar. Drei Varianten der PPA wurden beschrieben: progressive nichtfließende Aphasie (PNFA), fließende PPA oder semantische Demenz (SD) und logopenische progressive Aphasie (LPA). Diese Varianten sind durch Unterschiede in der Art der Sprachdefizite, der Muster der Hirnatrophie und der zugrunde liegenden Pathologie gekennzeichnet, die bei etwa 30 % der Patienten mit PPA die Alzheimer-Pathologie umfasst. Trotz des wachsenden Interesses bleibt die kognitive, anatomische und biologische Charakterisierung der 3 PPA-Varianten unvollständig und die verfügbaren Daten stammen aus Studien an kleinen Patientenstichproben. Eine solche dreifache Charakterisierung ist jedoch unerlässlich, um die Begründung für therapeutische Interventionen zu liefern, die sowohl eine spezifische Sprachrehabilitation als auch pharmakologische Behandlungen umfassen. Insbesondere hängt der pharmakologische Ansatz entscheidend von einer besseren Kenntnis der zugrunde liegenden Histopathologie (z. B. der Existenz von Alzheimer-Pathologie) sowie vom Verständnis der beschädigten neuronalen Netzwerke ab, die Hinweise auf die Beteiligung spezifischer Neurotransmitter liefern können. Unser Ziel ist es, diese Probleme anzugehen, indem wir eine große Population von Patienten mit PPA untersuchen, die psycholinguistische Werkzeuge, modernste Techniken der Neuroimaging, CSF-Biomarker-Analysen und genetisches Screening verbindet. Die Studie wird eine Querschnitts- und Längsschnittbewertung von PPA-Patienten liefern, an der 17 Gedächtniszentren beteiligt sind, die im Bereich PPA qualifiziert sind.

Hauptziel Bereitstellung einer umfassenden Charakterisierung der 3 PPA-Varianten durch einen Querschnitts- und Längsschnittansatz, der 1) die kognitiven Merkmale (Psycholinguistik), 2) die anatomischen/metabolischen Substrate (strukturelle MRT, DTI-basierte Traktographie, funktionelle Konnektivität – Ruhezustand) untersucht , 18FDG-PET) und 3) die biologischen Aspekte (CSF-Biomarker [Amyloid-β und Tau], genetisches Screening auf Mutationen im Progranulin-Gen, Apolipoprotein E-Genotypisierung).

Sekundäre Ziele

1) Identifizierung prognostischer Marker (sprachlich, anatomisch/metabolisch, biologisch) für jede PPA-Variante. 2) Identifizierung prädiktiver Marker (linguistische, neuroimaging) für die zugrunde liegende Histopathologie (Korrelationsanalysen zwischen sprachlichen, bildgebenden, Liquor- und genetischen Markern). 3) Validierung der diagnostischen Kriterien der semantischen Demenz zur Unterscheidung der fließend/semantischen Variante der PPA und Formen mit multimodalen Störungen der Semantik (verbal und visuell).

Perspektiven Bereitstellung der Begründung für Arzneimittelstudien und für spezifische Sprachrehabilitationen.

Methodik Einhundertfünfundzwanzig PPA-Patienten und 40 gesunde Kontrollpersonen gleichen Alters werden in die Studie aufgenommen. Die Patienten werden aus einem nationalen Netzwerk rekrutiert, das das „Nationale Referenzzentrum für seltene Demenzen“ und 10 assoziierte „Kompetenzzentren“ sowie sechs weitere Krankenhäuser umfasst, die alle Erfahrung im Bereich PPA haben.

Studiendesign: Die Studiendauer beträgt drei Jahre (18 Monate Inklusion, 18 Monate Exploration). Die Teilnehmer werden bei der Aufnahme (M0), mit 9 Monaten (M9) und mit 18 Monaten (M18) bewertet. Die Erkundungen werden in 3 Arbeitspakete unterteilt, die jeweils von einem Betreuer koordiniert werden. 1) Kognitives Arbeitspaket (M0, M9, M18): A) Neuropsychologische und sprachliche Testung mit standardisierten und international validierten Batterien; B) Neuropsychologische Batterie, die speziell zur Erforschung der verbalen und visuellen Semantik konzipiert wurde (Validierung der neuen diagnostischen Kriterien der semantischen Demenz; sekundäres Ziel Nr. 3); C) Sprachbeurteilung mit zielgerichteten Paradigmen basierend auf psycholinguistischen Modellen. Arbeitspaket Bildgebung (M0, M18): A) MRT und MRT-basierte Traktographie zur Detektion und Quantifizierung der kortikalen Atrophie, der Beteiligung von Bahnen der weißen Substanz und zur Untersuchung der funktionellen Konnektivität (resting state fMRI); B) 18FDG-PET zur Untersuchung von Stoffwechseldefekten des Cortex und der Basalganglien. 3) Biologisches Arbeitspaket (M0; keine Kontrollen): Lumbalpunktion zur Analyse von Biomarkern im Liquor (Amyloid-β, Tau); B) genetische Analysen von peripherem Blut: Quantifizierung von Plasma-Progranulin und (entsprechend den Ergebnissen) Screening auf Mutationen des Progranulin-Gens; Apolipoprotein E-Genotypisierung.

Statistiken. Querschnittsanalysen für Intergruppenvergleiche (PPA-Gruppen, gesunde Kontrollen) und Längsschnittanalysen für Intergruppen- und Intragruppenvergleiche (M0, M9, M18).