Caratterizzazione delle afasie primarie progressive (CAPP)

Motivazione Afasia primaria progressiva (PPA) è un termine generico che identifica un gruppo di malattie neurodegenerative caratterizzate da deficit del linguaggio. Per definizione, i disturbi del linguaggio sono isolati per almeno due anni; successivamente la malattia si estende ad altre aree cognitive portando ad una demenza globale. Di solito la PPA colpisce pazienti relativamente giovani tra i 50 ei 65 anni di età. L'esito è fatale dopo 10-15 anni. Nessun trattamento è attualmente disponibile. Sono state descritte tre varianti di PPA: afasia progressiva non fluente (PNFA), PPA fluente o demenza semantica (SD) e afasia progressiva logopenica (LPA). Queste varianti sono caratterizzate da differenze nella natura dei deficit del linguaggio, nei modelli di atrofia cerebrale e nella patologia sottostante, che comprende la patologia di Alzheimer in circa il 30% dei pazienti con PPA. Nonostante il crescente interesse, la caratterizzazione cognitiva, anatomica e biologica delle 3 varianti PPA rimane incompleta ei dati disponibili derivano da studi su piccoli campioni di pazienti. Tuttavia, tale triplice caratterizzazione è essenziale al fine di fornire il razionale per interventi terapeutici comprendenti sia la riabilitazione specifica del linguaggio che i trattamenti farmacologici. In particolare, l'approccio farmacologico dipende in modo cruciale da una migliore conoscenza dell'istopatologia sottostante (ad esempio, l'esistenza della patologia di Alzheimer), nonché dalla comprensione delle reti neurali danneggiate che possono fornire prove per l'implicazione di specifici neurotrasmettitori. Il nostro obiettivo è affrontare questi problemi esplorando una vasta popolazione di pazienti con PPA associando strumenti psicolinguistici, tecniche all'avanguardia di neuroimaging, analisi di biomarcatori CSF e screening genetico. Lo studio fornirà una valutazione trasversale e longitudinale dei pazienti con PPA coinvolgendo 17 centri di memoria qualificati nel dominio della PPA.

Obiettivo principale Fornire una caratterizzazione completa delle 3 varianti PPA attraverso un approccio trasversale e longitudinale che indaga 1) le caratteristiche cognitive (psicolinguistico), 2) i substrati anatomico/metabolici (MRI strutturale, trattografia basata su DTI, connettività funzionale - stato di riposo , 18FDG-PET) e 3) gli aspetti biologici (biomarcatori CSF [amiloide-β e tau], screening genetico per mutazioni nel gene della progranulina, genotipizzazione dell'apolipoproteina E).

Obiettivi secondari

1) Identificazione di marcatori prognostici (linguistici, anatomo/metabolici, biologici) per ogni variante di PPA. 2) Identificazione di marcatori predittivi (linguistici, neuroimaging) per l'istopatologia sottostante (analisi di correlazione tra marcatori linguistici, di imaging, CSF e genetici). 3) Validazione dei criteri diagnostici della demenza semantica per distinguere la variante fluente/semantica della PPA e le forme con disturbi multimodali della semantica (verbale e visiva).

Prospettive Fornire il razionale per le sperimentazioni sui farmaci e per specifiche riabilitazioni linguistiche.

Metodologia Nello studio saranno inclusi centoventicinque pazienti con PPA e 40 controlli sani di pari età. I pazienti saranno reclutati da una rete nazionale che comprende il "centro nazionale di riferimento per le demenze rare" e 10 "Centri di competenza" associati, oltre a sei ospedali aggiuntivi, tutti con esperienza nel campo della PPA.

Disegno dello studio: la durata dello studio sarà di tre anni (18 mesi di inclusione, 18 mesi di esplorazione). I partecipanti saranno valutati all'inclusione (M0), a 9 mesi (M9) ea 18 mesi (M18). Le esplorazioni saranno suddivise in 3 pacchetti di lavoro, ciascuno coordinato da un supervisore. 1) Pacchetto di lavoro cognitivo (M0, M9, M18): A) Test neuropsicologici e linguistici utilizzando batterie standardizzate e validate a livello internazionale; B) Batteria neuropsicologica appositamente concepita per esplorare la semantica verbale e visiva (validazione dei nuovi criteri diagnostici della demenza semantica; obiettivo secondario N° 3); C) Valutazione linguistica utilizzando paradigmi specificamente mirati basati su modelli psicolinguistici. Imaging work package (M0, M18): A) MRI e trattografia basata su MRI per rilevare e quantificare l'atrofia corticale, il coinvolgimento dei tratti di sostanza bianca e studiare la connettività funzionale (fMRI dello stato di riposo); B) 18FDG-PET per lo studio dei difetti metabolici della corteccia e dei gangli della base. 3) Pacchetto di lavoro biologico (M0; nessun controllo): Puntura lombare per l'analisi di biomarcatori nel liquor (amiloide-β, tau); B) analisi genetiche su sangue periferico: quantificazione della progranulina plasmatica e (in base ai risultati) screening per mutazioni del gene della progranulina; genotipizzazione dell'apolipoproteina E.

Statistiche. Analisi trasversali per confronti intergruppo (gruppi PPA, controlli sani) e analisi longitudinali per confronti intergruppo e intragruppo (M0, M9, M18).