Nintedanibin teho ja turvallisuus yhdessä paklitakselin kemoterapian kanssa potilailla, joilla on BRAF wt metastaattinen melanooma (NIPAWILMA)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti varmistettu (kirurgisesti parantumaton tai leikkauskelvoton) vaiheen III tai IV BRAF V600 villityypin metastaattinen ihon pahanlaatuinen melanooma.
2. Kirjallinen tietoinen suostumus
3. Vähintään 1 mitattavissa oleva leesio RECIST v1.1 -kriteerien mukaan.
4. ECOG 0-1.

5. Riittävä hematologinen, munuaisten ja maksan toiminta 14 päivän kuluessa ennen annoksen aloittamista:

   • Hematologinen:

     • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 x 109/l
     • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/l; koehenkilöille ei ehkä ole tehty verensiirtoa 7 päivän sisällä seulontaarvioinnista)
     • Verihiutaleet: ≥ 100 x 109/l

   • Maksa

     • Kokonaisbilirubiini: ≤ 1,0 x ULN
     • ASAT ja ALT: ≤ 1,5 x ULN (maksametastaasien tapauksessa: 2,5 x ULN)
   • Munuaiset o Seerumin kreatiniini: ≤ 1,5 mg/dl (133 µmol/L) tai jos suurempi kuin 1,5 mg/dl: Laskettu kreatiniinipuhdistuma: ≥ 50 ml/min
6. tehokasta ehkäisymenetelmää vähintään 3 kuukauden ajan nintedanibi/plasebo-monoterapian päättymisen jälkeen lääkärin ohjeiden mukaisesti.
7. Miesten tulee käyttää tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja vähintään 6 kuukautta paklitakselihoidon päättymisen jälkeen ja vähintään 3 kuukautta nintedanibi/plasebo-monoterapian päättymisen jälkeen lääkärin ohjeiden mukaisesti.
8. Potilaiden on täytynyt toipua kaikista aikaisemmista NCI CTCAE:n (v4.0) hoitoon liittyvistä toksisuudesta. Arvosana 0 tai 1, lukuun ottamatta toksisuutta, jota ei pidetä turvallisuusriskinä, kuten hiustenlähtö.
9. Mies tai nainen, vähintään 18-vuotias
10. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi systeeminen hoito taksaaneilla tai kinaasiestäjillä. Kaikki metastasoituneen taudin aikaisempi hoito on lopetettava vähintään 4 viikkoa ennen annoksen aloittamista.
2. Suuri leikkaus tai sädehoito 4 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta (pienet kirurgiset toimenpiteet, kuten biopsiat, ovat sallittuja, mutta potilaiden on oltava toipuneet).

3. Tunnettu perinnöllinen alttius verenvuodolle tai tromboosille ja terapeuttinen antikoagulantti (paitsi pieniannoksinen hepariini- ja/tai hepariinihuuhtelu, jos se on tarpeen asunnossa olevan suonensisäisen laitteen ylläpitoon) tai verihiutaleiden vastaiseen hoitoon (paitsi pieniannoksinen asetyylisalisyylihappohoito < 325 mg päivässä)

   Potilaat, joilla on seuraavat hyytymisparametrit, suljetaan pois:

   • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) > 2
   • Protrombiiniaika (PT) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT): > 50 % laitoksen ULN:n poikkeamasta
4. Kliinisesti merkittävä verenvuoto tai tromboembolinen tapahtuma viimeisen 6 kuukauden aikana
5. NCI CTCAE (V4.0) asteen 3 verenvuoto 4 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta.
6. Aiempi vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden aikana ennen satunnaistamista.
7. Vakava, parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma.

8. Tunnettu keskushermostosairaus:

   • Aiempi asteen 2 tai korkeampi sensorinen neuropatia.
   • Aiempi tai tunnettu selkäytimen kompressio tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus tai näyttöä aktiivisista aivometastaaseista (esim. stabiili < 4 viikkoa, ei riittävää aikaisempaa sädehoitoa, oireenmukainen, vaatii hoitoa kouristuslääkkeillä; deksametasonihoito sallitaan, jos sitä annetaan vakaana annoksena vähintään kuukauden ajan ennen satunnaistamista) tai leptomeningeaalisairaus TT- tai MRI-seulonnassa.
9. Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista: sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon/perifeerisen valtimoiden ohitusleikkaus, oireinen sydämen vajaatoiminta, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus tai keuhkoembolia.
10. New York Heart Associationin (NYHA) asteen II tai sitä korkeampi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
11. Jatkuvat sydämen rytmihäiriöt NCI CTCAE Version 4.0 asteikolla ≥ 2.
12. Riittämättömästi hallittu verenpainetauti (määritelty systoliseksi verenpaineeksi > 150 ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mmHg verenpainelääkkeillä).
13. Oireinen perifeerinen verisuonisairaus.
14. Proteinuria seulonnassa, joka on osoitettu virtsan mittatikulla proteinurian suhteen ≥ 2+ (potilailla, joilla on ≥ 2+ proteinuria mittatikku-virtsaanalyysissä lähtötilanteessa, tulee suorittaa 24 tunnin virtsankeräys, ja heidän on osoitettava ≤ 1 g proteiinia 24 tunnissa ollakseen kelvollisia).
15. Tunnettu yliherkkyysreaktio jollekin tutkimushoidon komponentista (esim. varjoaine) tai muu vakava akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja joka tutkijan harkinnan mukaan saattaisi aihe ei sovellu tähän tutkimukseen.
16. Aiempi syöpä (ellei RFS-väli on vähintään 5 vuotta), lukuun ottamatta kirurgisesti parannettua kohdunkaulan in situ karsinoomaa ja ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpää.
17. Tunnettu kliinisesti hallitsematon tartuntatauti, mukaan lukien HIV-positiivisuus tai AIDSiin liittyvä sairaus ja aktiivinen tai krooninen hepatiitti C- ja/tai B-infektio.
18. Raskaus (poissaolo varmistetaan ß-hCG-testillä) tai imetys.
19. Psykologiset, perheeseen liittyvät, sosiologiset tai maantieteelliset tekijät, jotka mahdollisesti haittaavat tutkimussuunnitelman ja seuranta-aikataulun noudattamista
20. Aktiivinen alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö
21. Hoito muilla tutkimuslääkkeillä tai hoidoilla toisessa kliinisessä tutkimuksessa viimeisten neljän viikon aikana ennen hoidon aloittamista tai samanaikaisesti tämän tutkimuksen kanssa.
22. Oikeuskelpoisuus tai rajoitettu oikeustoimikelpoisuus
23. Merkittävä painonpudotus (> 10 % kehon painosta) viimeisen 6 kuukauden aikana ennen tutkimukseen osallistumista