Werkzaamheid en veiligheid van Nintedanib gecombineerd met paclitaxel-chemotherapie voor patiënten met BRAF wt gemetastaseerd melanoom (NIPAWILMA)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigd, (chirurgisch ongeneeslijk of inoperabel) stadium III of IV, BRAF V600 wildtype gemetastaseerd maligne melanoom van de huid.
2. Schriftelijke geïnformeerde toestemming
3. Minimaal 1 meetbare laesie volgens de criteria van RECIST v1.1.
4. ECOG van 0-1.

5. Adequate hematologische, nier- en leverfunctie binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de dosering:

   • Hematologische:

     • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/L
     • Hemoglobine ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/l; proefpersonen hebben mogelijk geen transfusie gehad binnen 7 dagen na screeningsbeoordeling)
     • Bloedplaatjes: ≥ 100 x 109/L

   • lever

     • Totaal bilirubine: ≤ 1,0 x ULN
     • ASAT en ALAT: ≤ 1,5 x ULN (bij levermetastasen: 2,5 x ULN)
   • Nier- of serumcreatinine: ≤ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) of, indien hoger dan 1,5 mg/dl: berekende creatinineklaring: ≥ 50 ml/min
6. effectieve anticonceptiemethode gedurende ten minste 3 maanden na voltooiing van nintedanib/placebo-monotherapie zoals voorgeschreven door hun arts.
7. Mannen dienen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden na voltooiing van de behandeling met paclitaxel en gedurende ten minste 3 maanden na voltooiing van nintedanib/placebo-monotherapie, zoals voorgeschreven door hun arts.
8. Patiënten moeten hersteld zijn van alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten voor NCI CTCAE (v4.0) Graad van 0 of 1, behalve voor toxiciteiten die niet als een veiligheidsrisico worden beschouwd, zoals alopecia.
9. Man of vrouw, 18 jaar of ouder
10. Levensverwachting minimaal 3 maanden

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere systemische therapie met taxanen of kinaseremmers. Elke eerdere therapie voor gemetastaseerde ziekte moet ten minste 4 weken vóór aanvang van de dosering zijn stopgezet.
2. Grote operatie of bestraling binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling (kleine chirurgische ingrepen zoals biopsieën zijn toegestaan, maar patiënten moeten hersteld zijn).

3. Bekende erfelijke aanleg voor bloedingen of trombose en therapeutische antistolling (behalve laaggedoseerde heparine en/of heparinespoeling indien nodig voor onderhoud van een intraveneus apparaat) of plaatjesaggregatieremmers (behalve laaggedoseerde therapie met acetylsalicylzuur < 325 mg per dag)

   Patiënten met de volgende stollingsparameters worden uitgesloten:

   • Internationale genormaliseerde ratio (INR) > 2
   • Protrombinetijd (PT) en partiële tromboplastinetijd (PTT): > 50% van afwijking van institutionele ULN
4. Voorgeschiedenis van klinisch significante hemorragische of trombo-embolische voorvallen in de afgelopen 6 maanden
5. NCI CTCAE (V4.0) graad 3 bloeding binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling.
6. Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
7. Ernstige, niet-genezende wond, zweer of botbreuk.

8. Bekende ziekte van het CZS:

   • Vorige Graad 2 of hoger sensorische neuropathie.
   • Voorgeschiedenis van of bekende compressie van het ruggenmerg, of carcinomateuze meningitis, of tekenen van actieve hersenmetastasen (bijv. stabiel gedurende <4 weken, geen adequate eerdere behandeling met radiotherapie, symptomatisch, behandeling met anticonvulsiva vereist; behandeling met dexamethason is toegestaan ​​indien toegediend als stabiele dosis gedurende ten minste één maand vóór randomisatie) of leptomeningeale ziekte bij screening CT- of MRI-scan.
9. Een van de volgende symptomen binnen de 6 maanden voorafgaand aan inschrijving: myocardinfarct, ernstige/onstabiele angina, coronaire/perifere arteriebypasstransplantaat, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval, of longembolie.
10. New York Heart Association (NYHA) Graad II of hoger congestief hartfalen.
11. Aanhoudende hartritmestoornissen van NCI CTCAE versie 4.0 graad ≥ 2.
12. Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 150 en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg bij antihypertensiva).
13. Symptomatische perifere vasculaire ziekte.
14. Proteïnurie bij screening zoals aangetoond door urinepeilstok voor proteïnurie ≥ 2+ (patiënten bij wie ≥ 2+ proteïnurie is vastgesteld bij urineonderzoek met peilstok bij baseline, moeten 24 uur per dag urine worden verzameld en moeten ≤ 1 g eiwit in 24 uur aantonen om in aanmerking te komen).
15. Bekende overgevoeligheidsreactie op een van de componenten van de onderzoeksbehandeling (bijv. contrastmiddelen) of een andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren, en naar het oordeel van de onderzoeker de onderwerp ongeschikt voor deelname aan dit onderzoek.
16. Eerdere kanker (tenzij een RFS-interval van ten minste 5 jaar) met uitzondering van chirurgisch genezen carcinoom in situ van de cervix en basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid.
17. Bekende klinisch ongecontroleerde infectieziekte waaronder HIV-positiviteit of AIDS-gerelateerde ziekte en actieve of chronische hepatitis C- en/of B-infectie.
18. Zwangerschap (afwezigheid te bevestigen door ß-hCG-test) of lactatieperiode.
19. Psychologische, familiale, sociologische of geografische factoren die de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema kunnen belemmeren
20. Actief alcohol- of drugsmisbruik
21. Behandeling met andere onderzoeksgeneesmiddelen of behandelingen in een ander klinisch onderzoek in de afgelopen vier weken vóór aanvang van de therapie of gelijktijdig met dit onderzoek.
22. Wettelijke onbekwaamheid of beperkte handelingsbekwaamheid
23. Aanzienlijk gewichtsverlies (> 10% van het lichaamsgewicht) in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan opname in de studie