Účinnost a bezpečnost Nintedanibu v kombinaci s paklitaxelovou chemoterapií pro pacienty s metastatickým melanomem BRAF wt (NIPAWILMA)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený (chirurgicky neléčitelný nebo neresekovatelný) stadium III nebo IV, metastatický kožní maligní melanom BRAF V600 divokého typu.
2. Písemný informovaný souhlas
3. Minimálně 1 měřitelná léze podle kritérií RECIST v1.1.
4. ECOG 0-1.

5. Přiměřená hematologická, renální a jaterní funkce během 14 dnů před zahájením podávání:

   • Hematologické:

     • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l
     • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/l; jedinci nemuseli mít transfuzi do 7 dnů od screeningového hodnocení)
     • Krevní destičky: ≥ 100 x 109/l

   • Jaterní

     • Celkový bilirubin: ≤ 1,0 x ULN
     • AST a ALT: ≤ 1,5 x ULN (v případě jaterních metastáz: 2,5 x ULN)
   • Renální nebo Sérový kreatinin: ≤ 1,5 mg/dl (133 µmol/L) nebo, pokud je vyšší než 1,5 mg/dl: Vypočtená clearance kreatininu: ≥ 50 ml/min
6. účinná metoda antikoncepce po dobu nejméně 3 měsíců po ukončení monoterapie nintedanibem/placebem podle pokynů jejich lékaře.
7. Muži by měli během léčby a nejméně 6 měsíců po ukončení léčby paklitaxelem a nejméně 3 měsíce po ukončení monoterapie nintedanibem/placebem používat podle pokynů svého lékaře účinnou metodu antikoncepce.
8. Pacienti se musí zotavit ze všech předchozích toxicit souvisejících s NCI CTCAE (v4.0) Stupeň 0 nebo 1, s výjimkou toxicit, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko, jako je alopecie.
9. Muž nebo žena ve věku 18 let nebo starší
10. Délka života minimálně 3 měsíce

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí systémová léčba taxany nebo inhibitory kináz. Jakákoli předchozí léčba metastatického onemocnění musí být přerušena nejméně 4 týdny před zahájením podávání.
2. Velký chirurgický zákrok nebo radiační terapie do 4 týdnů od zahájení studijní léčby (menší chirurgické zákroky, jako jsou biopsie, jsou povoleny, ale pacienti se musí zotavit).

3. Známá dědičná predispozice ke krvácení nebo trombóze a terapeutická antikoagulace (kromě nízkých dávek heparinu a/nebo heparinových výplachů podle potřeby k udržení zavedeného intravenózního zařízení) nebo protidestičková léčba (s výjimkou nízkodávkové léčby kyselinou acetylsalicylovou < 325 mg denně)

   Pacienti s následujícími koagulačními parametry budou vyloučeni:

   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 2
   • Protrombinový čas (PT) a parciální tromboplastinový čas (PTT): > 50 % odchylky ústavní ULN
4. Anamnéza klinicky významné hemoragické nebo tromboembolické příhody za posledních 6 měsíců
5. Krvácení 3. stupně NCI CTCAE (V4.0) do 4 týdnů od zahájení studijní léčby.
6. Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců před randomizací.
7. Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.

8. Známé onemocnění CNS:

   • Předchozí stupeň 2 nebo vyšší senzorická neuropatie.
   • Anamnéza nebo známá komprese míchy nebo karcinomatózní meningitida nebo známky aktivních mozkových metastáz (např. stabilní < 4 týdny, bez adekvátní předchozí radioterapie, symptomatická, vyžadující léčbu antikonvulziv; Léčba dexamethasonem bude povolena, pokud bude podávána ve stabilní dávce alespoň jeden měsíc před randomizací) nebo leptomeningeální onemocnění při screeningovém CT nebo MRI vyšetření.
9. Cokoli z následujícího během 6 měsíců před zařazením do studie: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka nebo plicní embolie.
10. New York Heart Association (NYHA) II. nebo vyšší městnavé srdeční selhání.
11. Pokračující srdeční dysrytmie stupně NCI CTCAE verze 4.0 ≥ 2.
12. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 150 a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg na antihypertenzních lécích).
13. Symptomatické onemocnění periferních cév.
14. Proteinurie při screeningu prokázaná močovou měrkou na proteinurii ≥ 2+ (pacienti, u kterých byla na základě analýzy moči měrkou ≥ 2+ proteinurie na začátku studie, by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat ≤ 1 g bílkovin za 24 hodin, aby byli způsobilí).
15. Známá hypersenzitivní reakce na kteroukoli složku studované léčby (např. kontrastní látky) nebo jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii nebo mohou narušit interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by předmět nevhodný pro vstup do této studie.
16. Předchozí nádorové onemocnění (pokud není RFS interval alespoň 5 let) s výjimkou chirurgicky vyléčeného karcinomu děložního čípku in situ a bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže.
17. Známé klinicky nekontrolované infekční onemocnění včetně HIV pozitivity nebo onemocnění souvisejícího s AIDS a aktivní nebo chronické infekce hepatitidou C a/nebo B.
18. Těhotenství (nepřítomnost musí být potvrzena testem ß-hCG) nebo období laktace.
19. Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické faktory, které potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu následných kontrol
20. Aktivní zneužívání alkoholu nebo drog
21. Léčba jinými hodnocenými léky nebo léčbami v jiné klinické studii během posledních čtyř týdnů před zahájením léčby nebo současně s touto studií.
22. Právní nezpůsobilost nebo omezená způsobilost k právním úkonům
23. Významný úbytek hmotnosti (> 10 % tělesné hmotnosti) během posledních 6 měsíců před zařazením do studie