Efficacité et innocuité du nintedanib associé à la chimiothérapie au paclitaxel chez les patients atteints de mélanome métastatique BRAF wt (NIPAWILMA)

Critère d'intégration:

1. Confirmé histologiquement, (chirurgicalement incurable ou non résécable) de stade III ou IV, mélanome malin cutané métastatique de type sauvage BRAF V600.
2. Consentement éclairé écrit
3. Un minimum de 1 lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1.
4. ECOG de 0-1.

5. Fonction hématologique, rénale et hépatique adéquate dans les 14 jours précédant le début du traitement :

   • Hématologique :

     • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 109/L
     • Hémoglobine ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L ; les sujets peuvent ne pas avoir reçu de transfusion dans les 7 jours suivant l'évaluation de dépistage)
     • Plaquettes : ≥ 100 x 109/L

   • Hépatique

     • Bilirubine totale : ≤ 1,0 x LSN
     • AST et ALT : ≤ 1,5 x LSN (En cas de métastases hépatiques : 2,5 x LSN)
   • Rénal o Créatinine sérique : ≤ 1,5 mg/dL (133 µmol/L) ou, si supérieure à 1,5 mg/dL : clairance de la créatinine calculée : ≥ 50 mL/min
6. méthode de contraception efficace pendant au moins 3 mois après la fin de la monothérapie nintédanib/placebo selon les directives de leur médecin.
7. Les hommes doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement au paclitaxel et pendant au moins 3 mois après la fin de la monothérapie nintédanib/placebo selon les directives de leur médecin.
8. Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées au traitement antérieur au NCI CTCAE (v4.0) Grade de 0 ou 1, sauf pour les toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité comme l'alopécie.
9. Homme ou femme, âgé de 18 ans ou plus
10. Espérance de vie d'au moins 3 mois

Critère d'exclusion:

1. Traitement systémique antérieur avec des taxanes ou des inhibiteurs de kinases. Tout traitement antérieur pour une maladie métastatique doit avoir été interrompu au moins 4 semaines avant le début du traitement.
2. Chirurgie majeure ou radiothérapie dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude (les interventions chirurgicales mineures telles que les biopsies sont autorisées, mais les patients doivent avoir récupéré).

3. Prédisposition héréditaire connue aux saignements ou à la thrombose et anticoagulation thérapeutique (sauf héparine à faible dose et/ou rinçage à l'héparine au besoin pour le maintien d'un dispositif intraveineux à demeure) ou traitement antiplaquettaire (sauf pour le traitement à faible dose avec de l'acide acétylsalicylique < 325 mg par jour)

   Les patients présentant les paramètres de coagulation suivants seront exclus :

   • Ratio international normalisé (INR) > 2
   • Temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle (PTT) : > 50 % de déviation de la LSN institutionnelle
4. Antécédents d'événement hémorragique ou thromboembolique cliniquement significatif au cours des 6 derniers mois
5. Hémorragie de grade 3 NCI CTCAE (V4.0) dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude.
6. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la randomisation.
7. Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.

8. Maladie connue du SNC :

   • Antécédents de neuropathie sensorielle de grade 2 ou supérieur.
   • Antécédents ou connaissance de compression de la moelle épinière, ou méningite carcinomateuse, ou preuve de métastases cérébrales actives (par ex. stable <4 semaines, pas de traitement antérieur adéquat par radiothérapie, symptomatique, nécessitant un traitement par anticonvulsivants ; un traitement par la dexaméthasone sera autorisé s'il est administré à dose stable pendant au moins un mois avant la randomisation) ou une maladie leptoméningée lors du dépistage par scanner ou IRM.
9. L'un des événements suivants au cours des 6 mois précédant l'inscription : infarctus du myocarde, angor sévère/instable, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire, ou embolie pulmonaire.
10. Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou plus de la New York Heart Association (NYHA).
11. Dysrythmies cardiaques continues de grade NCI CTCAE version 4.0 ≥ 2.
12. Hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 150 et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg sous antihypertenseurs).
13. Maladie vasculaire périphérique symptomatique.
14. Protéinurie lors du dépistage, démontrée par une bandelette urinaire pour une protéinurie ≥ 2+ (les patients dont on découvre qu'ils ont une protéinurie ≥ 2+ lors de l'analyse d'urine sur bandelette réactive au départ doivent subir un prélèvement d'urine sur 24 heures et doivent démontrer ≤ 1 g de protéines en 24 heures pour être éligibles).
15. Réaction d'hypersensibilité connue à l'un des composants du traitement à l'étude (par ex. produit de contraste) ou d'une autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou d'une anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait la sujet inapproprié pour entrer dans cette étude.
16. Cancer antérieur (sauf si un intervalle RFS d'au moins 5 ans) à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus et du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau.
17. Maladie infectieuse connue cliniquement non contrôlée, y compris la séropositivité au VIH ou une maladie liée au SIDA et une infection active ou chronique par l'hépatite C et/ou B.
18. Grossesse (absence à confirmer par test ß-hCG) ou période d'allaitement.
19. Facteurs psychologiques, familiaux, sociologiques ou géographiques pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi
20. Abus actif d'alcool ou de drogues
21. Traitement avec d'autres médicaments expérimentaux ou traitements dans un autre essai clinique au cours des quatre dernières semaines avant le début du traitement ou en même temps que cet essai.
22. Incapacité juridique ou capacité juridique limitée
23. Perte de poids significative (> 10 % du poids corporel) au cours des 6 derniers mois précédant l'inclusion dans l'essai