BRAF wt 転移性黒色腫患者に対するニンテダニブとパクリタキセル化学療法の併用の有効性と安全性 (NIPAWILMA)

包含基準:

1. -組織学的に確認された、（外科的に不治または切除不能な）ステージIIIまたはIV、BRAF V600野生型転移性皮膚悪性黒色腫。
2. 書面によるインフォームドコンセント
3. -RECIST v1.1基準による測定可能な病変が最低1つ。
4. 0-1のECOG。

5. -投与開始前の14日以内の適切な血液学的、腎臓および肝機能：

   • 血液学:

     • 絶対好中球数 (ANC) ≥1.5 x 109/L
     • -ヘモグロビン≥9 g / dL（5.6 mmol / L;被験者はスクリーニング評価の7日以内に輸血を受けていない可能性があります）
     • 血小板: ≥ 100 x 109/L

   • 肝臓

     • 総ビリルビン: ≤ 1.0 x ULN
     • ASTおよびALT: ≤ 1.5 x ULN (肝転移の場合: 2.5 x ULN)
   • 腎臓 o 血清クレアチニン: ≤ 1.5 mg/dL (133 µmol/L) または、1.5 mg/dL を超える場合: 計算されたクレアチニン クリアランス: ≥ 50 mL/分
6. 医師の指示に従って、ニンテダニブ/プラセボ単剤療法の完了後、少なくとも3か月間の効果的な避妊方法。
7. 男性は、医師の指示に従って、治療中およびパクリタキセル治療完了後少なくとも 6 か月間、およびニンテダニブ/プラセボ単剤療法完了後少なくとも 3 か月間、効果的な避妊法を使用する必要があります。
8. -患者は、NCI CTCAE（v4.0）に対する以前の治療に関連するすべての毒性から回復している必要があります 脱毛症などの安全上のリスクとは見なされない毒性を除いて、グレード 0 または 1。
9. 18歳以上の男女
10. 平均余命は少なくとも3か月

除外基準:

1. -タキサンまたはキナーゼ阻害剤による以前の全身療法。 -転移性疾患に対する以前の治療は、投与開始の少なくとも4週間前に中止されている必要があります。
2. -研究治療を開始してから4週間以内の大手術または放射線療法（生検などの軽微な外科的処置は許可されますが、患者は回復している必要があります）。

3. -出血または血栓症に対する既知の遺伝的素因および治療的抗凝固療法（留置静脈内装置の維持に必要な低用量ヘパリンおよび/またはヘパリンフラッシュを除く）または抗血小板療法（アセチルサリチル酸<325mgによる低用量療法を除く） 1日あたり）

   次の凝固パラメータを持つ患者は除外されます。

   • 国際正規化比率 (INR) > 2
   • プロトロンビン時間 (PT) および部分トロンボプラスチン時間 (PTT): > 機関の ULN の偏差の 50%
4. -過去6か月間の臨床的に重要な出血性または血栓塞栓性イベントの履歴
5. -試験治療開始から4週間以内のNCI CTCAE（V4.0）グレード3の出血。
6. -無作為化前の6か月以内の腹部瘻、消化管穿孔、または腹腔内膿瘍の病歴。
7. 深刻な、治癒していない傷、潰瘍、または骨折。

8. 既知の中枢神経系疾患:

   • 以前のグレード2以上の感覚神経障害。
   • 脊髄圧迫、または癌性髄膜炎の病歴または既知、または活動性脳転移の証拠（例： 4週間未満安定、放射線療法による適切な以前の治療なし、症候性、抗けいれん薬による治療が必要;デキサメタゾン療法は、無作為化の前に少なくとも1か月間安定した用量で投与された場合に許可されます）またはCTまたはMRIスキャンのスクリーニングで軟髄膜疾患。
9. -登録前6か月以内の次のいずれか：心筋梗塞、重度/不安定狭心症、冠状動脈/末梢動脈バイパス移植片、症候性うっ血性心不全、脳血管障害または一過性虚血発作、または肺塞栓症。
10. -ニューヨーク心臓協会 (NYHA) グレード II 以上のうっ血性心不全。
11. -NCI CTCAEバージョン4.0グレード2の継続的な不整脈。
12. -不十分に制御された高血圧（降圧薬で収縮期血圧> 150および/または拡張期血圧> 100 mmHgとして定義）。
13. 症候性末梢血管疾患。
14. 2+以上のタンパク尿について尿ディップスティックで示されるスクリーニング時のタンパク尿（ベースラインでディップスティック尿検査で2+以上のタンパク尿が発見された患者は、24時間尿を採取し、24時間以内に≤1gのタンパク質を示さなければならない）。
15. -研究治療の構成要素のいずれかに対する既知の過敏反応（例： 造影剤）またはその他の深刻な急性または慢性の医学的または精神的状態または実験室の異常で、研究への参加または研究薬の投与に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性がある、および研究者の判断でこの研究への参加には不適切な被験者。
16. -以前のがん（少なくとも5年のRFS間隔を除く）子宮頸部の外科的に治癒した上皮内がんおよび皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がんを除く。
17. -HIV陽性またはエイズ関連疾患、および活動性または慢性のC型および/またはB型肝炎感染を含む、既知の臨床的に制御されていない感染症。
18. 妊娠中（β-hCG検査で欠席を確認）または授乳期。
19. -心理的、家族的、社会的、または地理的要因により、研究プロトコルおよびフォローアップスケジュールの順守が妨げられる可能性があります
20. 積極的なアルコールまたは薬物乱用
21. -他の治験薬による治療または別の臨床試験での治療 治療開始前の過去4週間以内、またはこの試験と同時に。
22. 法的能力の欠如または制限された法的能力
23. -試験に含める前の過去6か月以内の大幅な体重減少（体重の10％以上）