Effekt og sikkerhet av Nintedanib kombinert med Paclitaxel kjemoterapi for pasienter med BRAF wt metastatisk melanom (NIPAWILMA)

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bekreftet, (kirurgisk uhelbredelig eller ikke-opererbar) stadium III eller IV, BRAF V600 villtype metastatisk kutant malignt melanom.
2. Skriftlig informert samtykke
3. Minimum 1 målbar lesjon i henhold til RECIST v1.1 kriterier.
4. ØKOG på 0-1.

5. Tilstrekkelig hematologisk funksjon, nyre- og leverfunksjon innen 14 dager før oppstart av dosering:

   • Hematologisk:

     • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x 109/L
     • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L; forsøkspersonene kan ikke ha fått transfusjon innen 7 dager etter screeningvurdering)
     • Blodplater: ≥ 100 x 109/L

   • Hepatisk

     • Totalt bilirubin: ≤ 1,0 x ULN
     • ASAT og ALAT: ≤ 1,5 x ULN (ved levermetastaser: 2,5 x ULN)
   • Nyre o Serumkreatinin: ≤ 1,5 mg/dL (133 µmol/L) eller, hvis større enn 1,5 mg/dL: Beregnet kreatininclearance: ≥ 50 mL/min.
6. effektiv prevensjonsmetode i minst 3 måneder etter fullført nintedanib/placebo monoterapi som anvist av legen.
7. Menn bør bruke en effektiv prevensjonsmetode under behandlingen og i minst 6 måneder etter fullført paklitakselbehandling og i minst 3 måneder etter fullført nintedanib/placebo monoterapi som anvist av legen.
8. Pasienter må ha kommet seg etter alle tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter til NCI CTCAE (v4.0) Grad på 0 eller 1, bortsett fra toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko som alopecia.
9. Mann eller kvinne, 18 år eller eldre
10. Forventet levealder minst 3 måneder

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere systemisk terapi med taxaner eller kinasehemmere. All tidligere behandling for metastatisk sykdom må ha blitt avbrutt minst 4 uker før oppstart av dosering.
2. Større kirurgi eller strålebehandling innen 4 uker etter oppstart av studiebehandlingen (mindre kirurgiske prosedyrer som biopsier er tillatt, men pasienter må ha blitt friske).

3. Kjent arvelig disposisjon for blødning eller trombose og terapeutisk antikoagulasjon (unntatt lavdose heparin og/eller heparinskylling etter behov for vedlikehold av en inneliggende intravenøs apparat) eller blodplatehemmende terapi (unntatt lavdosebehandling med acetylsalisylsyre < 325 mg per dag)

   Pasienter med følgende koagulasjonsparametre vil bli ekskludert:

   • Internasjonalt normalisert forhold (INR) > 2
   • Protrombintid (PT) og partiell tromboplastintid (PTT): > 50 % av avviket til institusjonell ULN
4. Anamnese med klinisk signifikant hemorragisk eller tromboembolisk hendelse de siste 6 månedene
5. NCI CTCAE (V4.0) grad 3 blødning innen 4 uker etter oppstart av studiebehandlingen.
6. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før randomisering.
7. Alvorlig, ikke-helende sår, sår eller benbrudd.

8. Kjent CNS-sykdom:

   • Tidligere grad 2 eller høyere sensorisk nevropati.
   • Anamnese med eller kjent ryggmargskompresjon, eller karsinomatøs meningitt, eller tegn på aktive hjernemetastaser (f. stabil i <4 uker, ingen adekvat tidligere behandling med strålebehandling, symptomatisk, krever behandling med antikonvulsiva; deksametasonbehandling vil være tillatt dersom den administreres som stabil dose i minst én måned før randomisering) eller leptomeningeal sykdom ved screening CT- eller MR-skanning.
9. Enhver av følgende innen 6 måneder før registrering: hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, koronar/perifer arterie bypass graft, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep, eller lungeemboli.
10. New York Heart Association (NYHA) grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt.
11. Pågående hjertedysrytmier av NCI CTCAE versjon 4.0 grad ≥ 2.
12. Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk > 150 og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg på antihypertensive medisiner).
13. Symptomatisk perifer vaskulær sykdom.
14. Proteinuri ved screening som påvist med urinpeilepinne for proteinuri ≥ 2+ (pasienter oppdaget å ha ≥ 2+ proteinuri på peilepinneurinanalyse ved baseline bør gjennomgå en 24 timers urinsamling og må demonstrere ≤ 1 g protein i løpet av 24 timer for å være kvalifisert).
15. Kjent overfølsomhetsreaksjon på noen av komponentene i studiebehandlingen (f. kontrastmidler) eller andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter, eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene, og etter etterforskerens vurdering vil gjøre at emne som er upassende for å delta i denne studien.
16. Tidligere kreft (med mindre et RFS-intervall på minst 5 år) med unntak av kirurgisk kurert karsinom in situ i livmorhalsen og basal- eller plateepitelkarsinom i huden.
17. Kjent klinisk ukontrollert infeksjonssykdom inkludert HIV-positivitet eller AIDS-relatert sykdom og aktiv eller kronisk hepatitt C og/eller B-infeksjon.
18. Graviditet (fravær bekreftes med ß-hCG-test) eller ammingsperiode.
19. Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske faktorer som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen
20. Aktivt alkohol- eller narkotikamisbruk
21. Behandling med andre utprøvende legemidler eller behandlinger i en annen klinisk studie innen de siste fire ukene før behandlingsstart eller samtidig med denne studien.
22. Juridisk inhabilitet eller begrenset rettslig handleevne
23. Betydelig vekttap (> 10 % av kroppsvekten) i løpet av de siste 6 månedene før inkludering i studien