Eficácia e segurança de nintedanibe combinado com quimioterapia com paclitaxel para pacientes com melanoma metastático BRAF wt (NIPAWILMA)

Critério de inclusão:

1. Melanoma maligno cutâneo metastático tipo selvagem BRAF V600 confirmado histologicamente (incurável cirurgicamente ou irressecável) estágio III ou IV.
2. Consentimento informado por escrito
3. Um mínimo de 1 lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1.
4. ECOG de 0-1.

5. Função hematológica, renal e hepática adequada dentro de 14 dias antes do início da dosagem:

   • Hematologico:

     • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L
     • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L; os indivíduos podem não ter recebido uma transfusão dentro de 7 dias após a avaliação de triagem)
     • Plaquetas: ≥ 100 x 109/L

   • hepático

     • Bilirrubina total: ≤ 1,0 x LSN
     • AST e ALT: ≤ 1,5 x LSN (No caso de metástases hepáticas: 2,5 x LSN)
   • Renal o Creatinina sérica: ≤ 1,5 mg/dL (133 µmol/L) ou, se superior a 1,5 mg/dL: Depuração de creatinina calculada: ≥ 50 mL/min
6. método contraceptivo eficaz por pelo menos 3 meses após o término da monoterapia com nintedanibe/placebo conforme indicado por seu médico.
7. Os homens devem usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento e por pelo menos 6 meses após o término do tratamento com paclitaxel e por pelo menos 3 meses após o término da monoterapia com nintedanibe/placebo conforme indicado por seu médico.
8. Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas ao tratamento anterior para NCI CTCAE (v4.0) Grau de 0 ou 1, exceto para toxicidades não consideradas um risco de segurança, como alopecia.
9. Masculino ou feminino, com idade igual ou superior a 18 anos
10. Esperança de vida de pelo menos 3 meses

Critério de exclusão:

1. Terapia sistêmica prévia com taxanos ou inibidores da quinase. Qualquer terapia anterior para doença metastática deve ter sido descontinuada pelo menos 4 semanas antes do início da dosagem.
2. Grande cirurgia ou radioterapia dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo (pequenos procedimentos cirúrgicos, como biópsias, são permitidos, no entanto, os pacientes devem ter se recuperado).

3. Predisposição hereditária conhecida para sangramento ou trombose e anticoagulação terapêutica (exceto heparina em baixa dose e/ou heparina flush conforme necessário para manutenção de um dispositivo intravenoso de internação) ou terapia antiplaquetária (exceto para terapia de baixa dose com ácido acetilsalicílico < 325mg por dia)

   Serão excluídos os pacientes com os seguintes parâmetros de coagulação:

   • Razão normalizada internacional (INR) > 2
   • Tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial (PTT): > 50% de desvio do LSN institucional
4. História de evento hemorrágico ou tromboembólico clinicamente significativo nos últimos 6 meses
5. Hemorragia de grau 3 NCI CTCAE (V4.0) dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo.
6. História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores à randomização.
7. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.

8. Doença conhecida do SNC:

   • Neuropatia sensorial anterior de grau 2 ou superior.
   • História ou compressão conhecida da medula espinhal, ou meningite carcinomatosa, ou evidência de metástases cerebrais ativas (p. estável <4 semanas, sem tratamento prévio adequado com radioterapia, sintomática, necessitando de tratamento com anticonvulsivantes; a terapia com dexametasona será permitida se administrada como dose estável por pelo menos um mês antes da randomização) ou doença leptomeníngea na triagem de tomografia computadorizada ou ressonância magnética.
9. Qualquer um dos seguintes nos 6 meses anteriores à inscrição: infarto do miocárdio, angina grave/instável, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar.
10. New York Heart Association (NYHA) Grau II ou maior insuficiência cardíaca congestiva.
11. Disritmias cardíacas em curso de NCI CTCAE Versão 4.0 grau ≥ 2.
12. Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica > 150 e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg em uso de medicamentos anti-hipertensivos).
13. Doença vascular periférica sintomática.
14. Proteinúria na triagem, conforme demonstrado por vareta de urina para proteinúria ≥ 2+ (pacientes com proteinúria ≥ 2+ na análise de urina com vareta no início do estudo devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar ≤ 1g de proteína em 24 horas para serem elegíveis).
15. Reação de hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do tratamento do estudo (por exemplo, meio de contraste) ou outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o assunto inadequado para entrar neste estudo.
16. Câncer anterior (a menos que um intervalo RFS de pelo menos 5 anos) com exceção de carcinoma in situ curado cirurgicamente do colo do útero e carcinoma basocelular ou escamoso da pele.
17. Doença infecciosa conhecida clinicamente não controlada, incluindo positividade para HIV ou doença relacionada à AIDS e infecção ativa ou crônica por hepatite C e/ou B.
18. Gravidez (ausência a confirmar pelo teste ß-hCG) ou período de lactação.
19. Fatores psicológicos, familiares, sociológicos ou geográficos que podem dificultar a adesão ao protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento
20. Álcool ativo ou abuso de drogas
21. Tratamento com outros medicamentos em investigação ou tratamentos em outro ensaio clínico nas últimas quatro semanas antes do início da terapia ou concomitantemente com este ensaio.
22. Incapacidade legal ou capacidade legal limitada
23. Perda de peso significativa (> 10% do peso corporal) nos últimos 6 meses antes da inclusão no estudo