Skuteczność i bezpieczeństwo nintedanibu w skojarzeniu z chemioterapią paklitakselem u pacjentów z czerniakiem z przerzutami BRAF wt (NIPAWILMA)

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzony histologicznie (chirurgicznie nieuleczalny lub nieoperacyjny) czerniak złośliwy skóry z przerzutami typu dzikiego BRAF V600 w stadium III lub IV.
2. Pisemna świadoma zgoda
3. Minimum 1 mierzalna zmiana zgodnie z kryteriami RECIST v1.1.
4. ECOG 0-1.

5. Odpowiednia czynność hematologiczna, nerek i wątroby w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem dawkowania:

   • Hematologiczny:

     • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/l
     • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/l; pacjenci mogli nie mieć transfuzji w ciągu 7 dni od oceny przesiewowej)
     • Płytki krwi: ≥ 100 x 109/l

   • Wątrobiany

     • Bilirubina całkowita: ≤ 1,0 x GGN
     • AST i ALT: ≤ 1,5 x GGN (w przypadku przerzutów do wątroby: 2,5 x GGN)
   • Nerki o Stężenie kreatyniny w surowicy: ≤ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) lub, jeśli jest większe niż 1,5 mg/dl: Obliczony klirens kreatyniny: ≥ 50 ml/min
6. skuteczną metodą antykoncepcji przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu monoterapii nintedanibem/placebo, zgodnie z zaleceniami lekarza.
7. Mężczyźni powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem oraz przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu monoterapii nintedanibem/placebo, zgodnie z zaleceniami lekarza.
8. Pacjenci musieli wyzdrowieć ze wszystkich wcześniejszych toksyczności związanych z leczeniem dla NCI CTCAE (v4.0) Stopień 0 lub 1, z wyjątkiem toksyczności nieuważanej za zagrożenie bezpieczeństwa, takiej jak łysienie.
9. Mężczyzna lub kobieta, w wieku 18 lat lub więcej
10. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa taksanami lub inhibitorami kinazy. Wszelkie wcześniejsze leczenie choroby przerzutowej należy przerwać co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem dawkowania.
2. Poważny zabieg chirurgiczny lub radioterapia w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania (dozwolone są drobne zabiegi chirurgiczne, takie jak biopsje, jednak pacjenci muszą wyzdrowieć).

3. Znana wrodzona skłonność do krwawień lub zakrzepicy i terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe (z wyjątkiem małych dawek heparyny i (lub) przepłukiwania heparyną, jeśli jest to konieczne do utrzymania stałego wlewu dożylnego) lub leczenie przeciwpłytkowe (z wyjątkiem leczenia małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego < 325 mg na dzień)

   Pacjenci z następującymi parametrami krzepnięcia zostaną wykluczeni:

   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) > 2
   • Czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT): > 50% odchylenia od ULN w danej placówce
4. Historia klinicznie istotnego zdarzenia krwotocznego lub zakrzepowo-zatorowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
5. krwotok stopnia 3 według NCI CTCAE (V4.0) w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
6. Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
7. Poważna, niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.

8. Znana choroba OUN:

   • Poprzednia neuropatia czuciowa stopnia 2 lub wyższego.
   • Ucisk na rdzeń kręgowy w wywiadzie lub stwierdzone zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub objawy aktywnych przerzutów do mózgu (np. stabilny <4 tyg., brak adekwatnego wcześniejszego leczenia radioterapią, objawowy, wymagający leczenia lekami przeciwdrgawkowymi; terapia deksametazonem będzie dozwolona, ​​jeśli będzie podawana w stabilnej dawce przez co najmniej jeden miesiąc przed randomizacją) lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych w badaniu przesiewowym CT lub MRI.
9. Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar naczyniowo-mózgowy lub przejściowy atak niedokrwienny lub zatorowość płucna.
10. Zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association (NYHA).
11. Trwające zaburzenia rytmu serca w skali NCI CTCAE wersja 4.0 stopnia ≥ 2.
12. Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 150 i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg przy stosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych).
13. Objawowa choroba naczyń obwodowych.
14. Białkomocz podczas badania przesiewowego wykazany na podstawie testu paskowego w kierunku białkomoczu ≥ 2+ (pacjenci, u których wykryto białkomocz ≥ 2+ w badaniu paskowym na początku badania, powinni przejść 24-godzinną zbiórkę moczu i muszą wykazać ≤ 1 g białka w ciągu 24 godzin, aby kwalifikować się).
15. Znana reakcja nadwrażliwości na którykolwiek ze składników badanego leku (np. środka kontrastowego) lub innego ciężkiego, ostrego lub przewlekłego stanu medycznego lub psychicznego bądź nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i w ocenie badacza sprawiłyby, że przedmiot nieodpowiedni do włączenia do tego badania.
16. Przebyty nowotwór (chyba że przerwa w RFS wynosiła co najmniej 5 lat) z wyjątkiem chirurgicznie wyleczonego raka in situ szyjki macicy oraz raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry.
17. Znana klinicznie niekontrolowana choroba zakaźna, w tym zakażenie wirusem HIV lub choroba związana z AIDS oraz czynne lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C i/lub B.
18. Ciąża (nieobecność potwierdzona testem ß-hCG) lub okres laktacji.
19. Czynniki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne potencjalnie utrudniające przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji
20. Aktywne nadużywanie alkoholu lub narkotyków
21. Leczenie innymi badanymi lekami lub leczenie w innym badaniu klinicznym w ciągu ostatnich czterech tygodni przed rozpoczęciem leczenia lub jednocześnie z tym badaniem.
22. Niezdolność do czynności prawnych lub ograniczona zdolność do czynności prawnych
23. Znacząca utrata masy ciała (> 10% masy ciała) w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem do badania