Eficacia y seguridad de nintedanib combinado con quimioterapia con paclitaxel para pacientes con melanoma metastásico BRAF wt (NIPAWILMA)

Criterios de inclusión:

1. Melanoma maligno cutáneo metastásico de tipo salvaje BRAF V600 en estadio III o IV (quirúrgicamente incurable o irresecable) confirmado histológicamente.
2. Consentimiento informado por escrito
3. Un mínimo de 1 lesión medible según los criterios RECIST v1.1.
4. ECOG de 0-1.

5. Función hematológica, renal y hepática adecuada dentro de los 14 días anteriores al inicio de la dosificación:

   • hematológico:

     • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L
     • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/l; es posible que los sujetos no hayan recibido una transfusión dentro de los 7 días posteriores a la evaluación de detección)
     • Plaquetas: ≥ 100 x 109/L

   • Hepático

     • Bilirrubina total: ≤ 1,0 x LSN
     • AST y ALT: ≤ 1,5 x LSN (En caso de metástasis hepáticas: 2,5 x LSN)
   • Renal o Creatinina sérica: ≤ 1,5 mg/dL (133 µmol/L) o, si es superior a 1,5 mg/dL: Aclaramiento de creatinina calculado: ≥ 50 mL/min
6. método anticonceptivo eficaz durante al menos 3 meses después de completar la monoterapia con nintedanib/placebo según las indicaciones de su médico.
7. Los hombres deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento con paclitaxel y durante al menos 3 meses después de finalizar la monoterapia con nintedanib/placebo según las indicaciones de su médico.
8. Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento según NCI CTCAE (v4.0) Grado de 0 ó 1, excepto toxicidades no consideradas de riesgo para la seguridad como la alopecia.
9. Hombre o mujer, mayor de 18 años
10. Esperanza de vida de al menos 3 meses.

Criterio de exclusión:

1. Terapia sistémica previa con taxanos o inhibidores de cinasas. Cualquier tratamiento previo para la enfermedad metastásica debe haberse interrumpido al menos 4 semanas antes del inicio de la dosificación.
2. Cirugía mayor o radioterapia dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio (se permiten procedimientos quirúrgicos menores como biopsias, sin embargo, los pacientes deben haberse recuperado).

3. Predisposición hereditaria conocida a sangrado o trombosis y anticoagulación terapéutica (excepto heparina en dosis bajas y/o heparina enjuague según sea necesario para el mantenimiento de un dispositivo intravenoso permanente) o terapia antiplaquetaria (excepto para terapia en dosis bajas con ácido acetilsalicílico < 325 mg por día)

   Se excluirán los pacientes con los siguientes parámetros de coagulación:

   • Razón internacional normalizada (INR) > 2
   • Tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT): > 50 % de desviación del ULN institucional
4. Antecedentes de eventos hemorrágicos o tromboembólicos clínicamente significativos en los últimos 6 meses
5. Hemorragia de grado 3 según NCI CTCAE (V4.0) dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
6. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
7. Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.

8. Enfermedad conocida del SNC:

   • Neuropatía sensorial previa de grado 2 o superior.
   • Antecedentes de compresión de la médula espinal o conocida, o meningitis carcinomatosa, o evidencia de metástasis cerebrales activas (p. estable durante <4 semanas, sin tratamiento previo adecuado con radioterapia, sintomático, que requiere tratamiento con anticonvulsivantes; se permitirá la terapia con dexametasona si se administra como dosis estable durante al menos un mes antes de la aleatorización) o enfermedad leptomeníngea en la tomografía computarizada o resonancia magnética de detección.
9. Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción: infarto de miocardio, angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, o embolia pulmonar.
10. Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA).
11. Arritmias cardíacas en curso de NCI CTCAE Versión 4.0 grado ≥ 2.
12. Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica > 150 y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg con medicamentos antihipertensivos).
13. Enfermedad vascular periférica sintomática.
14. Proteinuria en la selección demostrada por la tira reactiva de orina para proteinuria ≥ 2+ (los pacientes que tienen proteinuria ≥ 2+ en el análisis de orina con tira reactiva al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar ≤ 1 g de proteína en 24 horas para ser elegibles).
15. Reacción de hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del tratamiento del estudio (p. medio de contraste) u otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que la tema inapropiado para entrar en este estudio.
16. Cáncer previo (a menos que un intervalo de RFS de al menos 5 años) con la excepción del carcinoma in situ de cuello uterino curado quirúrgicamente y el carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel.
17. Enfermedad infecciosa clínicamente no controlada conocida, incluida la positividad del VIH o enfermedades relacionadas con el SIDA y la infección activa o crónica por hepatitis C y/o B.
18. Embarazo (ausencia a confirmar mediante test de ß-hCG) o período de lactancia.
19. Factores psicológicos, familiares, sociológicos o geográficos que puedan dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento
20. Abuso activo de alcohol o drogas
21. Tratamiento con otros fármacos en investigación o tratamientos en otro ensayo clínico en las últimas cuatro semanas antes del inicio de la terapia o de forma concomitante con este ensayo.
22. Incapacidad legal o capacidad legal limitada
23. Pérdida de peso significativa (> 10 % del peso corporal) en los últimos 6 meses antes de la inclusión en el ensayo