Effekt og sikkerhed af Nintedanib kombineret med paclitaxel kemoterapi til patienter med BRAF wt metastatisk melanom (NIPAWILMA)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet, (kirurgisk uhelbredelig eller ikke-operabel) stadium III eller IV, BRAF V600 vildtype metastatisk kutant malignt melanom.
2. Skriftligt informeret samtykke
3. Minimum 1 målbar læsion i henhold til RECIST v1.1 kriterier.
4. ØKOG på 0-1.

5. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion, nyre- og leverfunktion inden for 14 dage før påbegyndelse af dosering:

   • Hæmatologisk:

     • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 109/L
     • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L; forsøgspersoner har muligvis ikke haft en transfusion inden for 7 dage efter screeningsvurdering)
     • Blodplader: ≥ 100 x 109/L

   • Hepatisk

     • Total bilirubin: ≤ 1,0 x ULN
     • ASAT og ALAT: ≤ 1,5 x ULN (i tilfælde af levermetastaser: 2,5 x ULN)
   • Nyre o Serumkreatinin: ≤ 1,5 mg/dL (133 µmol/L) eller, hvis større end 1,5 mg/dL: Beregnet kreatininclearance: ≥ 50 mL/min.
6. effektiv præventionsmetode i mindst 3 måneder efter afslutning af nintedanib/placebo monoterapi som anvist af deres læge.
7. Mænd bør anvende en effektiv præventionsmetode under behandlingen og i mindst 6 måneder efter afslutning af paclitaxelbehandling og i mindst 3 måneder efter afslutning af nintedanib/placebo monoterapi som anvist af deres læge.
8. Patienterne skal være kommet sig over alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter over for NCI CTCAE (v4.0) Grad på 0 eller 1, bortset fra toksiciteter, der ikke betragtes som en sikkerhedsrisiko, såsom alopeci.
9. Mand eller kvinde, 18 år eller ældre
10. Forventet levetid mindst 3 måneder

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående systemisk terapi med taxaner eller kinaseinhibitorer. Enhver tidligere behandling for metastatisk sygdom skal være seponeret mindst 4 uger før påbegyndelse af dosering.
2. Større operation eller strålebehandling inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen (mindre kirurgiske indgreb såsom biopsier er tilladt, men patienterne skal være blevet raske).

3. Kendt arvelig disposition for blødning eller trombose og terapeutisk antikoagulering (undtagen lavdosis heparin og/eller heparinskylning efter behov for vedligeholdelse af et internt intravenøst ​​apparat) eller trombocythæmmende behandling (undtagen lavdosisbehandling med acetylsalicylsyre < 325 mg Per dag)

   Patienter med følgende koagulationsparametre vil blive udelukket:

   • International normaliseret ratio (INR) > 2
   • Protrombintid (PT) og partiel tromboplastintid (PTT): > 50 % af afvigelsen af ​​institutionel ULN
4. Anamnese med klinisk signifikant hæmoragisk eller tromboembolisk hændelse inden for de seneste 6 måneder
5. NCI CTCAE (V4.0) grad 3 blødning inden for 4 uger efter start af undersøgelsesbehandlingen.
6. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før randomisering.
7. Alvorligt, ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.

8. Kendt CNS-sygdom:

   • Tidligere grad 2 eller højere sensorisk neuropati.
   • Anamnese med eller kendt rygmarvskompression eller karcinomatøs meningitis eller tegn på aktive hjernemetastaser (f. stabil i <4 uger, ingen tilstrækkelig tidligere behandling med strålebehandling, symptomatisk, kræver behandling med antikonvulsiva; dexamethasonbehandling vil være tilladt, hvis den administreres som stabil dosis i mindst en måned før randomisering) eller leptomeningeal sygdom på screening CT- eller MR-scanning.
9. Enhver af følgende inden for de 6 måneder før tilmelding: myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald eller lungeemboli.
10. New York Heart Association (NYHA) Grad II eller større kongestiv hjertesvigt.
11. Igangværende hjerterytmeforstyrrelser af NCI CTCAE Version 4.0 grad ≥ 2.
12. Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk > 150 og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg på antihypertensiv medicin).
13. Symptomatisk perifer vaskulær sygdom.
14. Proteinuri ved screening som påvist med urinstik for proteinuri ≥ 2+ (patienter, der er opdaget at have ≥ 2+ proteinuri ved målepindsurinalyse ved baseline, skal gennemgå en 24 timers urinopsamling og skal demonstrere ≤ 1 g protein i 24 timer for at være berettiget).
15. Kendt overfølsomhedsreaktion over for nogen af ​​komponenterne i undersøgelsesbehandlingen (f. kontrastmidler) eller andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler, eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og efter investigators vurdering ville gøre emne, der er uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
16. Tidligere cancer (medmindre et RFS-interval på mindst 5 år) med undtagelse af kirurgisk helbredt carcinom in-situ af livmoderhalsen og basal- eller pladecellekarcinom i huden.
17. Kendt klinisk ukontrolleret infektionssygdom, herunder HIV-positivitet eller AIDS-relateret sygdom og aktiv eller kronisk hepatitis C og/eller B-infektion.
18. Graviditet (fravær skal bekræftes ved ß-hCG-test) eller laktationsperiode.
19. Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske faktorer, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen
20. Aktivt alkohol- eller stofmisbrug
21. Behandling med andre afprøvningslægemidler eller behandlinger i et andet klinisk forsøg inden for de seneste fire uger før start af terapi eller samtidig med dette forsøg.
22. Retlig inhabilitet eller begrænset retsevne
23. Betydeligt vægttab (> 10 % af kropsvægten) inden for de seneste 6 måneder før optagelse i forsøget