Effekt och säkerhet av Nintedanib i kombination med paklitaxelkemoterapi för patienter med BRAF wt metastaserande melanom (NIPAWILMA)

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftat, (kirurgiskt obotligt eller icke-opererbart) stadium III eller IV, BRAF V600 vildtypsmetastaserande kutant malignt melanom.
2. Skriftligt informerat samtycke
3. Minst 1 mätbar lesion enligt RECIST v1.1 kriterier.
4. ECOG på 0-1.

5. Tillräcklig hematologisk funktion, njur- och leverfunktion inom 14 dagar före start av dosering:

   • Hematologiska:

     • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 x 109/L
     • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L; försökspersoner kanske inte har fått en transfusion inom 7 dagar efter screeningbedömning)
     • Trombocyter: ≥ 100 x 109/L

   • Lever

     • Totalt bilirubin: ≤ 1,0 x ULN
     • ASAT och ALAT: ≤ 1,5 x ULN (vid levermetastaser: 2,5 x ULN)
   • Njur o Serumkreatinin: ≤ 1,5 mg/dL (133 µmol/L) eller, om det är större än 1,5 mg/dL: Beräknat kreatininclearance: ≥ 50 mL/min
6. effektiv preventivmetod i minst 3 månader efter avslutad monoterapi med nintedanib/placebo enligt anvisningar från läkaren.
7. Män bör använda en effektiv preventivmetod under behandlingen och i minst 6 månader efter avslutad paklitaxelbehandling och i minst 3 månader efter avslutad monoterapi med nintedanib/placebo enligt anvisningar från deras läkare.
8. Patienterna måste ha återhämtat sig från alla tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter till NCI CTCAE (v4.0) Graden 0 eller 1, förutom toxiciteter som inte anses vara en säkerhetsrisk, såsom alopeci.
9. Man eller kvinna, 18 år eller äldre
10. Förväntad livslängd minst 3 månader

Exklusions kriterier:

1. Tidigare systemisk terapi med taxaner eller kinashämmare. All tidigare behandling för metastaserande sjukdom måste ha avbrutits minst 4 veckor innan doseringen påbörjas.
2. Större operationer eller strålbehandling inom 4 veckor efter påbörjad studiebehandling (mindre kirurgiska ingrepp såsom biopsier är tillåtna, men patienterna måste ha återhämtat sig).

3. Känd ärftlig predisposition för blödning eller trombos och terapeutisk antikoagulering (förutom lågdos heparin och/eller heparinspolning vid behov för underhåll av en inneboende intravenös anordning) eller trombocythämmande behandling (förutom lågdosbehandling med acetylsalicylsyra < 325 mg per dag)

   Patienter med följande koagulationsparametrar kommer att exkluderas:

   • Internationellt normaliserat förhållande (INR) > 2
   • Protrombintid (PT) och partiell tromboplastintid (PTT): > 50 % av avvikelsen från institutionell ULN
4. Historik med kliniskt signifikanta blödningar eller tromboemboliska händelser under de senaste 6 månaderna
5. NCI CTCAE (V4.0) grad 3 blödning inom 4 veckor efter påbörjad studiebehandling.
6. Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader före randomisering.
7. Allvarliga, icke-läkande sår, sår eller benfraktur.

8. Känd CNS-sjukdom:

   • Tidigare sensorisk neuropati av grad 2 eller högre.
   • Historik av eller känd ryggmärgskompression, eller karcinomatös meningit, eller tecken på aktiva hjärnmetastaser (t. stabil i <4 veckor, ingen adekvat tidigare behandling med strålbehandling, symptomatisk, kräver behandling med antikonvulsiva medel; dexametasonbehandling kommer att tillåtas om den administreras som stabil dos i minst en månad före randomisering) eller leptomeningeal sjukdom vid screening CT eller MRI.
9. Något av följande inom de 6 månaderna före inskrivningen: hjärtinfarkt, svår/instabil angina, kranskärls/perifera artärbypasstransplantat, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack eller lungemboli.
10. New York Heart Association (NYHA) grad II eller högre hjärtsvikt.
11. Pågående hjärtrytmrubbningar av NCI CTCAE Version 4.0 grad ≥ 2.
12. Otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck > 150 och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg på blodtryckssänkande läkemedel).
13. Symtomatisk perifer kärlsjukdom.
14. Proteinuri vid screening som påvisats med urinsticka för proteinuri ≥ 2+ (patienter som upptäckts ha ≥ 2+ proteinuri vid mätsticksurinanalys vid baslinjen bör genomgå en 24 timmars urinuppsamling och måste visa ≤ 1 g protein inom 24 timmar för att vara berättigade).
15. Känd överkänslighetsreaktion mot någon av komponenterna i studiebehandlingen (t.ex. kontrastmedel) eller andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel, eller kan störa tolkningen av studieresultat, och enligt utredarens bedömning skulle göra att ämne som är olämpligt för inträde i denna studie.
16. Tidigare cancer (såvida inte ett RFS-intervall på minst 5 år) med undantag för kirurgiskt botad karcinom in situ i livmoderhalsen och basal- eller skivepitelcancer i huden.
17. Känd kliniskt okontrollerad infektionssjukdom inklusive HIV-positivitet eller AIDS-relaterad sjukdom och aktiv eller kronisk hepatit C och/eller B-infektion.
18. Graviditet (frånvaro bekräftas med ß-hCG-test) eller amningsperiod.
19. Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska faktorer som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat
20. Aktivt alkohol- eller drogmissbruk
21. Behandling med andra prövningsläkemedel eller behandlingar i en annan klinisk prövning inom de senaste fyra veckorna före behandlingsstart eller samtidigt med denna prövning.
22. Rättslig oförmåga eller begränsad rättskapacitet
23. Betydande viktminskning (> 10 % av kroppsvikten) under de senaste 6 månaderna före inkludering i prövningen