Эффективность и безопасность нинтеданиба в сочетании с химиотерапией паклитакселом у пациентов с метастатической меланомой BRAF wt (NIPAWILMA)

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденная (хирургически неизлечимая или нерезектабельная) стадия III или IV, метастатическая меланома кожи дикого типа BRAF V600.
2. Письменное информированное согласие
3. Минимум 1 поддающееся измерению поражение в соответствии с критериями RECIST v1.1.
4. ECOG 0-1.

5. Адекватная гематологическая, почечная и печеночная функция в течение 14 дней до начала дозирования:

   • Гематологические:

     • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 109/л
     • Гемоглобин ≥ 9 г/дл (5,6 ммоль/л; субъекты могут не подвергаться переливанию крови в течение 7 дней после скрининговой оценки)
     • Тромбоциты: ≥ 100 x 109/л

   • печеночный

     • Общий билирубин: ≤ 1,0 x ВГН
     • АСТ и АЛТ: ≤ 1,5 х ВГН (в случае метастазов в печень: 2,5 х ВГН)
   • Почечный o Креатинин сыворотки: ≤ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) или, если выше 1,5 мг/дл: расчетный клиренс креатинина: ≥ 50 мл/мин
6. эффективный метод контрацепции в течение как минимум 3 месяцев после завершения монотерапии нинтеданибом/плацебо по указанию врача.
7. Мужчины должны использовать эффективный метод контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после завершения лечения паклитакселом и не менее 3 месяцев после завершения монотерапии нинтеданибом/плацебо по указанию врача.
8. Пациенты должны оправиться от всех связанных с предшествующим лечением токсических эффектов в соответствии с NCI CTCAE (v4.0) Степень 0 или 1, за исключением токсичности, не считающейся угрозой безопасности, такой как алопеция.
9. Мужчина или женщина в возрасте 18 лет и старше
10. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев

Критерий исключения:

1. Предыдущая системная терапия таксанами или ингибиторами киназ. Любая предыдущая терапия метастатического заболевания должна быть прекращена по крайней мере за 4 недели до начала дозирования.
2. Обширное хирургическое вмешательство или лучевая терапия в течение 4 недель после начала исследуемого лечения (разрешены небольшие хирургические процедуры, такие как биопсия, однако пациенты должны выздороветь).

3. Известная наследственная предрасположенность к кровотечению или тромбозу и терапевтическая антикоагулянтная терапия (за исключением низких доз гепарина и/или промывания гепарином, необходимых для поддержания постоянного внутривенного устройства) или антитромбоцитарная терапия (за исключением терапии низкими дозами ацетилсалициловой кислоты < 325 мг). в день)

   Пациенты со следующими параметрами свертывания крови будут исключены:

   • Международное нормализованное отношение (МНО) > 2
   • Протромбиновое время (ПВ) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ): > 50% отклонения от установленной ВГН
4. Клинически значимое геморрагическое или тромбоэмболическое событие в анамнезе за последние 6 мес.
5. Кровотечение 3 степени по NCI CTCAE (V4.0) в течение 4 недель после начала исследуемого лечения.
6. Анамнез брюшной фистулы, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до рандомизации.
7. Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости.

8. Известное заболевание ЦНС:

   • Предшествующая сенсорная невропатия 2 степени или выше.
   • В анамнезе или известное сдавление спинного мозга, или карциноматозный менингит, или признаки активных метастазов в головной мозг (например, стабилен в течение <4 недель, без предшествующего адекватного лечения лучевой терапией, симптоматичен, требует лечения противосудорожными препаратами; терапия дексаметазоном будет разрешена, если она будет вводиться в стабильной дозе в течение как минимум одного месяца до рандомизации) или лептоменингиального заболевания при скрининге КТ или МРТ.
9. Любое из следующего в течение 6 месяцев до включения в исследование: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, аортокоронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака, легочная эмболия.
10. Застойная сердечная недостаточность степени II или более высокой степени Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
11. Продолжающиеся сердечные аритмии по NCI CTCAE Version 4.0 степени ≥ 2.
12. Недостаточно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление > 150 и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст. при приеме антигипертензивных препаратов).
13. Симптоматическое заболевание периферических сосудов.
14. Протеинурия при скрининге, подтвержденная тест-полосками мочи на протеинурию ≥ 2+ (пациенты, у которых в исходном анализе мочи с тест-полосками обнаружена протеинурия ≥ 2+, должны пройти 24-часовой сбор мочи и должны показать ≤ 1 г белка за 24 часа, чтобы иметь право на участие).
15. Известная реакция гиперчувствительности на любой из компонентов исследуемого препарата (например, контрастное вещество) или другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или могут помешать интерпретации результатов исследования, и, по мнению исследователя, предмет не подходит для участия в этом исследовании.
16. Рак в анамнезе (если интервал безрецидивного синдрома составляет не менее 5 лет), за исключением хирургически излеченной карциномы in situ шейки матки и базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи.
17. Известное клинически неконтролируемое инфекционное заболевание, включая ВИЧ-инфекцию или заболевание, связанное со СПИДом, а также активную или хроническую инфекцию гепатита С и/или В.
18. Беременность (отсутствие должно быть подтверждено тестом ß-ХГЧ) или период лактации.
19. Психологические, семейные, социологические или географические факторы, потенциально препятствующие соблюдению протокола исследования и графика последующего наблюдения.
20. Активное употребление алкоголя или наркотиков
21. Лечение другими исследуемыми препаратами или лечение в другом клиническом исследовании в течение последних четырех недель до начала терапии или одновременно с этим исследованием.
22. Недееспособность или ограниченная дееспособность
23. Значительная потеря веса (> 10% массы тела) в течение последних 6 месяцев до включения в исследование