Efficacia e sicurezza di nintedanib in combinazione con chemioterapia con paclitaxel per pazienti con melanoma metastatico BRAF wt (NIPAWILMA)

Criterio di inclusione:

1. Melanoma cutaneo maligno metastatico wildtype BRAF V600 di stadio III o IV, confermato istologicamente (chirurgicamente incurabile o non resecabile).
2. Consenso informato scritto
3. Almeno 1 lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.
4. ECOG di 0-1.

5. Adeguata funzionalità ematologica, renale ed epatica entro 14 giorni prima dell'inizio della somministrazione:

   • Ematologico:

     • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L
     • Emoglobina ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L; i soggetti potrebbero non aver ricevuto una trasfusione entro 7 giorni dalla valutazione dello screening)
     • Piastrine: ≥ 100 x 109/L

   • Epatico

     • Bilirubina totale: ≤ 1,0 x ULN
     • AST e ALT: ≤ 1,5 x ULN (in caso di metastasi epatiche: 2,5 x ULN)
   • Renale o Creatinina sierica: ≤ 1,5 mg/dL (133 µmol/L) o, se superiore a 1,5 mg/dL: Clearance della creatinina calcolata: ≥ 50 mL/min
6. metodo contraccettivo efficace per almeno 3 mesi dopo il completamento della monoterapia con nintedanib/placebo come indicato dal proprio medico.
7. Gli uomini devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo il completamento del trattamento con paclitaxel e per almeno 3 mesi dopo il completamento della monoterapia con nintedanib/placebo come indicato dal proprio medico.
8. I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate al trattamento precedente secondo NCI CTCAE (v4.0) Grado 0 o 1, ad eccezione delle tossicità non considerate un rischio per la sicurezza come l'alopecia.
9. Maschio o femmina, di età pari o superiore a 18 anni
10. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi

Criteri di esclusione:

1. Precedente terapia sistemica con taxani o inibitori della chinasi. Qualsiasi precedente terapia per la malattia metastatica deve essere stata interrotta almeno 4 settimane prima dell'inizio della somministrazione.
2. Chirurgia maggiore o radioterapia entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio (sono consentite procedure chirurgiche minori come le biopsie, tuttavia i pazienti devono essersi ripresi).

3. Predisposizione ereditaria nota al sanguinamento o alla trombosi e terapia anticoagulante (eccetto eparina a basso dosaggio e/o lavaggio con eparina se necessario per il mantenimento di un dispositivo endovenoso a permanenza) o terapia antipiastrinica (eccetto terapia a basso dosaggio con acido acetilsalicilico < 325 mg al giorno)

   Saranno esclusi i pazienti con i seguenti parametri della coagulazione:

   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) > 2
   • Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT): > 50% della deviazione dell'ULN istituzionale
4. Storia di eventi emorragici o tromboembolici clinicamente significativi negli ultimi 6 mesi
5. Emorragia di grado 3 NCI CTCAE (V4.0) entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
6. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
7. Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.

8. Malattia nota del SNC:

   • Precedente neuropatia sensoriale di grado 2 o superiore.
   • Storia di o nota compressione del midollo spinale, o meningite carcinomatosa, o evidenza di metastasi cerebrali attive (ad es. stabile per <4 settimane, nessun precedente trattamento adeguato con radioterapia, sintomatico, richiedente trattamento con anticonvulsivanti; la terapia con desametasone sarà consentita se somministrata come dose stabile per almeno un mese prima della randomizzazione) o malattia leptomeningea allo screening TC o MRI.
9. Uno qualsiasi dei seguenti entro i 6 mesi precedenti l'arruolamento: infarto miocardico, angina grave/instabile, innesto di bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio o embolia polmonare.
10. Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA).
11. Aritmie cardiache in corso di grado NCI CTCAE versione 4.0 ≥ 2.
12. Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg con farmaci antipertensivi).
13. Malattia vascolare periferica sintomatica.
14. Proteinuria allo screening come dimostrato dal dipstick delle urine per proteinuria ≥ 2+ (i pazienti con proteinuria scoperta ≥ 2+ all'analisi delle urine con dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare ≤ 1 g di proteine ​​nelle 24 ore per essere idonei).
15. Reazione di ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti del trattamento in studio (ad es. mezzi di contrasto) o altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio, o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il soggetto inappropriato per l'ingresso in questo studio.
16. Pregresso cancro (a meno che non vi sia un intervallo RFS di almeno 5 anni) ad eccezione del carcinoma in situ della cervice e del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle curato chirurgicamente.
17. Malattia infettiva clinicamente non controllata inclusa positività all'HIV o malattia correlata all'AIDS e infezione da epatite C e/o B attiva o cronica.
18. Gravidanza (assenza da confermare con test ß-hCG) o periodo di allattamento.
19. Fattori psicologici, familiari, sociologici o geografici che potenzialmente ostacolano il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up
20. Abuso attivo di alcol o droghe
21. Trattamento con altri farmaci sperimentali o trattamenti in un altro studio clinico nelle ultime quattro settimane prima dell'inizio della terapia o in concomitanza con questo studio.
22. Incapacità giuridica o limitata capacità giuridica
23. Perdita di peso significativa (> 10% del peso corporeo) negli ultimi 6 mesi prima dell'inclusione nello studio