Wirksamkeit und Sicherheit von Nintedanib in Kombination mit einer Paclitaxel-Chemotherapie für Patienten mit BRAF-wt-metastasierendem Melanom (NIPAWILMA)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigtes (chirurgisch unheilbares oder inoperables) Stadium III oder IV, BRAF V600-Wildtyp, metastasiertes malignes kutanes Melanom.
2. Schriftliche Einverständniserklärung
3. Mindestens 1 messbare Läsion gemäß den Kriterien von RECIST v1.1.
4. ECOG von 0-1.

5. Angemessene hämatologische, Nieren- und Leberfunktion innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn:

   • Hämatologie:

     • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
     • Hämoglobin ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/l; die Probanden haben möglicherweise innerhalb von 7 Tagen nach der Screening-Beurteilung keine Transfusion erhalten)
     • Blutplättchen: ≥ 100 x 109/l

   • Leber

     • Gesamtbilirubin: ≤ 1,0 x ULN
     • AST und ALT: ≤ 1,5 x ULN (bei Lebermetastasen: 2,5 x ULN)
   • Nieren o Serum-Kreatinin: ≤ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) oder, falls größer als 1,5 mg/dl: Berechnete Kreatinin-Clearance: ≥ 50 ml/min
6. eine wirksame Verhütungsmethode für mindestens 3 Monate nach Abschluss der Nintedanib/Placebo-Monotherapie, wie von ihrem Arzt verordnet.
7. Männer sollten während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Paclitaxel-Behandlung und für mindestens 3 Monate nach Abschluss der Nintedanib/Placebo-Monotherapie gemäß den Anweisungen ihres Arztes eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
8. Patienten müssen sich von allen früheren behandlungsbedingten Toxizitäten gegenüber NCI CTCAE (v4.0) erholt haben Grad 0 oder 1, mit Ausnahme von Toxizitäten, die nicht als Sicherheitsrisiko angesehen werden, wie Alopezie.
9. Männlich oder weiblich, ab 18 Jahren
10. Lebenserwartung mindestens 3 Monate

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige systemische Therapie mit Taxanen oder Kinase-Inhibitoren. Jede vorangegangene Therapie einer metastasierten Erkrankung muss mindestens 4 Wochen vor Behandlungsbeginn abgesetzt worden sein.
2. Größere Operation oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung (kleinere chirurgische Eingriffe wie Biopsien sind zulässig, die Patienten müssen sich jedoch erholt haben).

3. Bekannte angeborene Prädisposition für Blutungen oder Thrombosen und therapeutische Antikoagulation (außer niedrig dosiertem Heparin und/oder Heparinspülung, die zur Aufrechterhaltung eines intravenösen Verweilsystems erforderlich ist) oder Thrombozytenaggregationshemmung (außer niedrig dosierte Therapie mit Acetylsalicylsäure < 325 mg). pro Tag)

   Patienten mit den folgenden Gerinnungsparametern werden ausgeschlossen:

   • International normalisierte Ratio (INR) > 2
   • Prothrombinzeit (PT) und partielle Thromboplastinzeit (PTT): > 50 % der Abweichung von der institutionellen ULN
4. Vorgeschichte klinisch signifikanter hämorrhagischer oder thromboembolischer Ereignisse in den letzten 6 Monaten
5. NCI CTCAE (V4.0) Blutung Grad 3 innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
6. Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung.
7. Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.

8. Bekannte ZNS-Erkrankung:

   • Frühere sensorische Neuropathie Grad 2 oder höher.
   • Vorgeschichte oder bekannte Rückenmarkskompression oder karzinomatöse Meningitis oder Anzeichen aktiver Hirnmetastasen (z. < 4 Wochen stabil, keine ausreichende Vorbehandlung mit Strahlentherapie, symptomatisch, Behandlung mit Antikonvulsiva erforderlich; Dexamethason-Therapie ist zulässig, wenn sie mindestens einen Monat vor der Randomisierung als stabile Dosis verabreicht wird) oder Leptomeningeal-Erkrankung beim CT- oder MRT-Screening.
9. Eines der folgenden innerhalb der 6 Monate vor der Einschreibung: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, koronare/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Insult oder transitorische ischämische Attacke oder Lungenembolie.
10. Dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA).
11. Andauernde Herzrhythmusstörungen von NCI CTCAE Version 4.0 Grad ≥ 2.
12. Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck > 150 und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg unter blutdrucksenkenden Medikamenten).
13. Symptomatische periphere Gefäßerkrankung.
14. Proteinurie beim Screening, nachgewiesen durch einen Urinteststreifen auf Proteinurie ≥ 2+ (Patienten, bei denen eine Proteinurie ≥ 2+ bei der Teststreifen-Urinanalyse zu Studienbeginn festgestellt wurde, sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und ≤ 1 g Protein in 24 Stunden nachweisen, um geeignet zu sein).
15. Bekannte Überempfindlichkeitsreaktion auf einen der Bestandteile des Studienmedikaments (z. Kontrastmittel) oder andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und die nach Einschätzung des Prüfarztes dies bewirken würden Thema ungeeignet für den Eintritt in diese Studie.
16. Frühere Krebserkrankungen (außer RFS-Intervall von mindestens 5 Jahren) mit Ausnahme von chirurgisch geheiltem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses und Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
17. Bekannte klinisch unkontrollierte Infektionskrankheit, einschließlich HIV-Positivität oder AIDS-bedingter Krankheit und aktiver oder chronischer Hepatitis C- und/oder B-Infektion.
18. Schwangerschaft (Abwesenheit muss durch ß-hCG-Test bestätigt werden) oder Stillzeit.
19. Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Faktoren, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans potenziell behindern
20. Aktiver Alkohol- oder Drogenmissbrauch
21. Behandlung mit anderen Prüfpräparaten oder Behandlungen in einer anderen klinischen Studie innerhalb der letzten vier Wochen vor Beginn der Therapie oder gleichzeitig mit dieser Studie.
22. Geschäftsunfähigkeit oder beschränkte Geschäftsfähigkeit
23. Signifikanter Gewichtsverlust (> 10 % des Körpergewichts) innerhalb der letzten 6 Monate vor Aufnahme in die Studie