Selumetinibi potilailla, jotka saavat pemetreksedi- ja platinapohjaista kemoterapiaa pitkälle edenneen tai metastaattisen KRAS-villityypin tai tuntemattoman ei-squamous-NSSCLC:n yhteydessä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti ja/tai sytologisesti vahvistettu ei-squamous, KRAS-villityyppi tai tuntematon, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, joka on vaiheen IIIB tai IV, metastaattinen tai ei-leikkauskelpoinen ja jolle ei ole olemassa tavanomaisia ​​parantavia toimenpiteitä.
• Kaikilla potilailla on oltava formaliinikiinnitetty parafiiniin upotettu kasvainsalpa (primaarisesta tai metastaattisesta kasvaimesta) saatavilla korrelatiivisia tutkimuksia varten, ja heidän on annettava tietoinen suostumus lohkon vapauttamiseen korrelatiivisia tutkimuksia varten.
• Potilailla on oltava vähintään yksi sairauskohta, joka on yksiulotteisesti mitattavissa seuraavasti:
• Mitattavissa oleva sairaus määritellään vähintään yhdeksi kohdeleesioksi, jota ei ole säteilytetty tai joka on edennyt säteilyn jälkeen ja joka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdessä ulottuvuudessa RECIST 1.1 -kriteereillä.
• Rintakehän röntgenkuvaus ≥ 20 mm
• CT/MRI-skannaus (viipaleen paksuus < 5 mm) ≥ 10 mm --> pisin halkaisija
• Fyysinen tutkimus (satuilla) ≥ 10 mm
• Imusolmukkeet TT-skannauksella ≥ 15 mm --> lyhyeltä akselilta mitattuna
• Kliinisesti ja/tai radiologisesti dokumentoitu sairaus (vain markkeripositiiviset potilaat eivät ole kelvollisia). Kaikki radiologiset tutkimukset on suoritettava 28 päivän sisällä ennen satunnaistamista (35 päivän kuluessa, jos tulos on negatiivinen).
• Ikä ≥ 18 vuotta.
• ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1
• Aiempi hoitoleikkaus: Aiempi suuri leikkaus on sallittu, jos se on ollut vähintään 14 päivää ennen potilaan satunnaistamista ja haava on parantunut.

Säteily: Aiempi ulkoinen sädesäteily on sallittua edellyttäen, että viimeisen annoksen ja tutkimukseen ilmoittautumisen välillä on kulunut vähintään 4 viikkoa.

Kemoterapia ja systeeminen hoito: Aiempi hoito ALK-estäjillä on sallittua. Potilaat eivät ehkä ole saaneet aikaisemmin MEK-estäjiä tai muita tyrosiinikinaasin estäjiä (mukaan lukien minkäänlaiset EGFR-estäjät). Potilaat ovat saattaneet saada rokotteita, immunoterapiaa tai muita aineita, jotka eivät ole MEK/tyrosiinikinaasi-inhibiittoreita adjuvanttiasetuksissa tai edenneen tai metastaattisen taudin vuoksi.

Aikaisempi adjuvantti platinapohjainen kemoterapia tai yhdistetty kemoterapia, jossa on parantavaa tarkoitusta, on sallittua, jos se on suoritettu vähintään vuotta ennen ilmoittautumista. Mikään aikaisempi sytotoksinen kemoterapia ei ole sallittu pitkälle edenneen/metastaattisen taudin vuoksi.

- Laboratoriovaatimukset (täytyy tehdä 7 päivän sisällä ennen satunnaistamista)

Neutrofiilit ≥ 1,5 x 10^9/l Verihiutaleet ≥ 100 x 10^9/l

Biokemia:

Kreatiniinipuhdistuma* ≥ 50 ml/min Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN AST ja ALAT ≤ 2,5 x ULN (jos maksametastaasit ≤ 5 x UNL ovat sallittuja edellyttäen, että myös ALP on ≤ 6 x UNL)

* Kreatiniinipuhdistuma mitataan suoraan 24 tunnin virtsan näytteenotolla tai laskettuna seuraavan kaavan mukaan: Naiset: GFR = 1,04 x (140-vuotiaat) x paino kg/seerumin kreatiniini μmol/l Miehet: GFR = 1,23 x (140) -ikä) x paino kg/seerumin kreatiniini μmol/l

• Potilaan suostumus on hankittava asianmukaisesti sovellettavien paikallisten ja säännösten mukaisesti. Jokaisen potilaan on allekirjoitettava suostumuslomake ennen tutkimukseen ilmoittautumista dokumentoidakseen halukkuutensa osallistua
• Potilaiden tulee olla tavoitettavissa hoitoa ja seurantaa varten. Tähän tutkimukseen satunnaistettuja potilaita tulee hoitaa ja seurata osallistuvassa keskuksessa
• CCTG-politiikan mukaan protokollahoito on aloitettava 2 työpäivän kuluessa potilaan satunnaistamisesta

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on ollut muita hoitamattomia pahanlaatuisia kasvaimia tai pahanlaatuisia kasvaimia, jotka ovat vaatineet hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana
• Ei oireellisia aivometastaasseja tai selkäytimen puristusta. Potilaat, joilla on oireeton aivo-/selkäydinmetastaasi, joille ei ole suunniteltu säteilyä tai jotka on hoidettu ja jotka eivät saa steroideja (tai alenevalla annoksella) ja antikonvulsantteja, ovat kelvollisia.
• Potilaat, joilla on merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien:
• kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriötapahtumien riskiä (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaana) tai keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc) > 470 msek
• hallitsematon verenpaine (BP ≥ 150/95 mmHg lääkehoidosta huolimatta)
• akuutti sepelvaltimotauti 6 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista
• angina Canadian Cardiovascular Society Grade II-IV (lääketieteellisestä hoidosta huolimatta)
• oireinen sydämen vajaatoiminta (NYHA II-IV)
• aiempi tai nykyinen kardiomyopatia
• eteisvärinä, jonka kammiotaajuus on > 100 bpm levossa
• vaikea sydänläppäsairaus Sydänsairauspotilaiden, jotka eivät täytä yllä olevia poissulkemiskriteerejä, LVEF:n on oltava lähtötilanteessa ≥ 50 %.
• Kaikki todisteet vakavasta tai hallitsemattomasta systeemisestä sairaudesta, aktiivisesta infektiosta, aktiivisesta verenvuotodiateesista tai munuaisensiirrosta, mukaan lukien potilaat, joilla tiedetään olevan hepatiitti B, hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (HIV).
• Potilaat, joilla on > asteen 1 neuropatia tai muut sairaudet, jotka estävät hoidon suunnitellulla tavanomaisella kemoterapia-ohjelmalla. Ota yhteyttä CCTG:hen potilailla, joilla on paikallinen neuropatia, koska tällaiset potilaat voivat olla kelvollisia.
• Potilaat, joilla on merkittävä maha-suolikanavan sairaus ja jotka eivät pysty nielemään kapseleita.
• Potilaat, jotka käyttävät voimakkaita CYP3A4/5:n, CYP2C19:n ja CYP1A2:n estäjiä tai indusoijia (hoito on lopetettava 2 viikkoa ennen satunnaistamista tai 3 viikkoa mäkikuisman osalta). Potilaat, jotka eivät suostu välttämään suuria määriä greippiä ja Sevillan appelsiineja (ja muita näitä hedelmiä sisältäviä tuotteita, esim. greippimehua tai marmeladia) äläkä ota E-vitamiinilisää tai monivitamiinivalmisteita.

Potilaat, jotka tarvitsevat oraalisia antikoagulantteja (Coumadin), ovat kelvollisia edellyttäen, että INR-seurantaa seurataan selumetinibihoidon alussa. Jos lääketieteellisesti tarkoituksenmukaista ja hoitoa on saatavilla, tutkijan tulee harkita näiden potilaiden vaihtamista LMW-hepariiniin.

• Potilaat, joilla on tällä hetkellä tai aiemmin ollut sentraalista seroottista retinopatiaa tai verkkokalvon laskimotukoksia, korkea silmänsisäinen paine (≥ 21 mm) tai hallitsematon glaukooma (IOP:sta riippumatta). Potilaille, joilla on näköoireita, tulee tehdä silmätutkimus ennen satunnaistamista.
• Raskaana oleville tai imettäville naisille. Hedelmällisessä iässä oleville naisille on tehtävä virtsaraskaustesti, joka on osoittautunut negatiiviseksi 7 päivän kuluessa ennen satunnaistamista. Hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten tulee suostua käyttämään riittävää ehkäisyä
• Potilaat, jotka eivät suostu välttämään liiallista altistumista auringolle ja käyttämään riittävää aurinkosuojaa.
• Selumetinibikohtaiset varotoimet aasialaisille etnisille potilaille:

Plasman selumetinibin altistuminen (Cmax ja AUC) on populaatiotasolla korkeampi aasialaisista koehenkilöistä noin 1,5-2-kertaisesti ei-japanilaisilla aasialaisilla ja japanilaisilla koehenkilöillä länsimaisiin koehenkilöihin verrattuna. Aasialaisten ja länsimaisten koehenkilöiden kokeman altistuksen vaihteluvälissä on kuitenkin päällekkäisyyttä, eikä korkeampi keskimääräinen plasmaaltistus liittynyt selumetinibin kerta-annoksen siedettävyysprofiilin muutokseen.

Tutkijoiden tulee tehdä kliininen arvio siitä, ylittääkö plasman selumetinibialtistuksen ja mahdollisten haittatapahtumien riski selumetinibihoidon mahdollisen hyödyn.