Selumetynib u pacjentów otrzymujących pemetreksed i chemioterapię opartą na platynie z zaawansowanym lub przerzutowym KRAS typu dzikiego lub nieznanym niepłaskonabłonkowym NDRP

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie i/lub cytologicznie niepłaskonabłonkowego raka płuc typu dzikiego KRAS lub nieznanego, niedrobnokomórkowego raka płuc w stadium IIIB lub IV, z przerzutami lub nieoperacyjnego, dla którego nie istnieją standardowe metody leczenia.
• Wszyscy pacjenci muszą mieć utrwalony w formalinie blok nowotworowy zatopiony w parafinie (z guza pierwotnego lub przerzutowego) dostępny do badań korelacyjnych i muszą przedstawić świadomą zgodę na zwolnienie blokady do badań korelacyjnych.
• U pacjentów musi występować co najmniej jedno umiejscowienie choroby, które można zmierzyć jednowymiarowo w następujący sposób:
• Mierzalna choroba zdefiniowana jako co najmniej jedna docelowa zmiana chorobowa, która nie została napromieniowana lub uległa progresji po napromienianiu i którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze według kryteriów RECIST 1.1.
• RTG klatki piersiowej ≥ 20 mm
• Skan CT/MRI (przy grubości warstwy < 5 mm) ≥ 10 mm --> najdłuższa średnica
• Badanie przedmiotowe (przy użyciu suwmiarki) ≥ 10 mm
• Węzły chłonne w tomografii komputerowej ≥ 15 mm --> mierzone w osi krótkiej
• Obecność choroby udokumentowanej klinicznie i/lub radiologicznie (nie kwalifikują się wyłącznie pacjenci z dodatnim wynikiem markera). Wszystkie badania radiologiczne należy wykonać w ciągu 28 dni przed randomizacją (w ciągu 35 dni, jeśli wynik jest negatywny).
• Wiek ≥ 18 lat.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1
• Poprzednia operacja w ramach terapii: Dozwolona jest poprzednia duża operacja, pod warunkiem, że od randomizacji pacjenta minęło co najmniej 14 dni i nastąpiło zagojenie ran.

Promieniowanie: Dopuszczalne jest wcześniejsze napromienianie wiązką zewnętrzną, pod warunkiem, że pomiędzy ostatnią dawką a włączeniem do badania upłynęły co najmniej 4 tygodnie.

Chemioterapia i terapia systemowa: Dopuszczalna jest wcześniejsza terapia inhibitorami ALK. Pacjenci mogli nie otrzymywać wcześniej inhibitorów MEK ani żadnego innego inhibitora kinazy tyrozynowej (w tym jakiegokolwiek rodzaju inhibitorów EGFR). Pacjenci mogli otrzymać szczepionki, immunoterapię lub inne leki, które nie są inhibitorami MEK/kinazy tyrozynowej, w leczeniu uzupełniającym lub w przypadku choroby zaawansowanej lub z przerzutami.

Dopuszczalna jest wcześniejsza uzupełniająca chemioterapia oparta na platynie lub skojarzona chemioradioterapia z zamiarem wyleczenia, pod warunkiem, że została ona ukończona co najmniej rok przed włączeniem. Nie jest dopuszczalna wcześniejsza chemioterapia cytotoksyczna w przypadku choroby zaawansowanej/przerzutowej.

- Wymagania laboratoryjne (należy wykonać w ciągu 7 dni przed randomizacją)

Neutrofile ≥ 1,5 x 10^9/L Płytki krwi ≥ 100 x 10^9/L

Biochemia:

Klirens kreatyniny* ≥ 50 ml/min Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN AST i ALT ≤ 2,5 x GGN (jeśli przerzuty do wątroby ≤ 5 x UNL dopuszczalne, pod warunkiem, że ALP również ≤ 6 x UNL)

* Klirens kreatyniny należy zmierzyć bezpośrednio na podstawie 24-godzinnej próbki moczu lub obliczyć za pomocą odpowiedniego wzoru poniżej: Kobiety: GFR = 1,04 x (140 lat) x masa ciała w kg/kreatynina w surowicy w μmol/L Mężczyźni: GFR = 1,23 x (140) -wiek) x masa ciała w kg/kreatynina w surowicy w μmol/l

• Należy odpowiednio uzyskać zgodę pacjenta, zgodnie z obowiązującymi wymogami lokalnymi i przepisami. Każdy pacjent musi podpisać formularz zgody przed włączeniem do badania w celu udokumentowania swojej chęci udziału
• Pacjenci muszą być dostępni w celu leczenia i obserwacji. Pacjenci przydzieleni losowo do tego badania muszą być leczeni i obserwowani w ośrodku uczestniczącym
• Zgodnie z polityką CCTG leczenie według protokołu należy rozpocząć w ciągu 2 dni roboczych od randomizacji pacjenta

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z innymi nieleczonymi nowotworami złośliwymi lub nowotworami wymagającymi leczenia w ciągu ostatnich 2 lat w wywiadzie
• Żadnych objawowych przerzutów do mózgu ani ucisku na rdzeń kręgowy. Kwalifikują się pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu/rdzenia kręgowego, u których nie jest planowana radioterapia lub którzy byli leczeni i ich stan jest stabilny bez stosowania steroidów (lub przy zmniejszającej się dawce) i leków przeciwdrgawkowych.
• Pacjenci z poważną chorobą serca, w tym:
• jakiekolwiek czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmicznych (np. niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół długiego QT, zespół długiego QT w rodzinie lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. roku życia) lub średni skorygowany spoczynkowy odstęp QT (QTc) > 470 ms
• niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (BP ≥ 150/95 mmHg pomimo leczenia zachowawczego)
• ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
• dławica piersiowa Kanadyjskiego Towarzystwa Kardiologicznego Stopnia II-IV (pomimo leczenia zachowawczego)
• objawowa niewydolność serca (NYHA II-IV)
• przebyta lub obecna kardiomiopatia
• migotanie przedsionków z częstością akcji komór > 100 uderzeń na minutę w spoczynku
• ciężka zastawkowa choroba serca Pacjenci z chorobami serca, którzy nie spełniają powyższych kryteriów wykluczenia, muszą mieć wyjściową LVEF ≥ 50%.
• Wszelkie dowody ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, czynnej infekcji, aktywnej skazy krwotocznej lub przeszczepu nerki, w tym u każdego pacjenta, u którego stwierdzono wirusowe zapalenie wątroby typu B, zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (HIV).
• Pacjenci z neuropatią > 1. stopnia lub innymi schorzeniami uniemożliwiającymi leczenie zaplanowanym standardowym schematem chemioterapii. W przypadku pacjentów z zlokalizowanymi neuropatiami należy skonsultować się z CCTG, ponieważ tacy pacjenci mogą się kwalifikować.
• Pacjenci z poważną chorobą przewodu pokarmowego i nie mogący połykać kapsułek.
• Pacjenci przyjmujący silne inhibitory lub induktory CYP3A4/5, CYP2C19 i CYP1A2 (należy przerwać leczenie w ciągu 2 tygodni przed randomizacją lub 3 tygodni w przypadku dziurawca zwyczajnego). Pacjenci, którzy nie zgadzają się na unikanie spożywania dużych ilości grejpfrutów i pomarańczy sewilskich (oraz innych produktów zawierających te owoce, np. sok grejpfrutowy lub marmolada) i nie należy przyjmować suplementów witaminy E ani suplementów wielowitaminowych.

Pacjenci wymagający doustnych leków przeciwzakrzepowych (kumadyny) kwalifikują się pod warunkiem zachowania zwiększonej czujności w zakresie monitorowania INR po rozpoczęciu dawkowania selumetynibu. Jeżeli jest to uzasadnione z medycznego punktu widzenia i dostępne jest leczenie, badacz powinien rozważyć zmianę leczenia tych pacjentów na heparynę LMW.

• Pacjenci z obecną lub w przeszłości centralną retinopatią surowiczą lub niedrożnością żył siatkówkowych, wysokim ciśnieniem wewnątrzgałkowym (≥ 21 mm) lub niekontrolowaną jaskrą (niezależnie od IOP). Przed randomizacją pacjenci z objawami wzrokowymi powinni zostać poddani badaniu okulistycznemu.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. U kobiet w wieku rozrodczym w ciągu 7 dni przed randomizacją wynik testu ciążowego z moczu musi być ujemny. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji
• Pacjenci, którzy nie zgadzają się na unikanie nadmiernej ekspozycji na słońce i stosowanie odpowiedniej ochrony przeciwsłonecznej.
• Środki ostrożności specyficzne dla selumetynibu dla pacjentów pochodzenia azjatyckiego:

Ekspozycja na selumetynib w osoczu (Cmax i AUC) jest na poziomie populacji większa u osób pochodzenia azjatyckiego, około 1,5 do 2 razy u Azjatów niebędących Japończykami i Japończyków, w porównaniu z pacjentami z Zachodu. Jednakże zakres ekspozycji obserwowany u pacjentów z Azji i Zachodu pokrywa się, a wyższa średnia ekspozycja w osoczu nie była związana ze zmianą profilu tolerancji pojedynczej dawki selumetynibu.

Badacze powinni dokonać oceny klinicznej, czy potencjalne ryzyko wystąpienia większej ekspozycji na selumetynib w osoczu i potencjalnych działań niepożądanych przewyższa potencjalne korzyści z leczenia selumetynibem.