Selumetinib u pacientů, kteří dostávají pemetrexed a chemoterapii na bázi platiny u pokročilého nebo metastatického KRAS divokého typu nebo neznámého neskvamózního NSCLC

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky a/nebo cytologicky potvrzený neskvamózní, KRAS divoký nebo neznámý, nemalobuněčný karcinom plic, který je ve stadiu IIIB nebo IV, metastatický nebo neresekovatelný a pro který neexistují standardní kurativní opatření.
• Všichni pacienti musí mít k dispozici pro korelační studie formalín fixovaný parafínový blok tumoru (z primárního nebo metastatického tumoru) a musí poskytnout informovaný souhlas s uvolněním bloku pro korelační studie.
• Pacienti musí mít alespoň jedno místo onemocnění, které je jednorozměrně měřitelné takto:
• Měřitelné onemocnění definované jako alespoň jedna cílová léze, která nebyla ozářena nebo po ozáření progredovala a lze ji přesně změřit alespoň v jednom rozměru podle kritérií RECIST 1.1.
• RTG hrudníku ≥ ​​20 mm
• CT/MRI sken (s tloušťkou řezu < 5 mm) ≥ 10 mm --> nejdelší průměr
• Fyzikální vyšetření (pomocí posuvného měřítka) ≥ 10 mm
• Lymfatické uzliny podle CT skenu ≥ 15 mm --> měřeno v krátké ose
• Přítomnost klinicky a/nebo radiologicky dokumentovaného onemocnění (nevhodní pouze pacienti s pozitivním markerem). Všechny radiologické studie musí být provedeny do 28 dnů před randomizací (do 35 dnů, pokud jsou negativní).
• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• Předchozí chirurgický zákrok: Předchozí velký chirurgický zákrok je povolen za předpokladu, že k němu došlo alespoň 14 dní před randomizací pacienta a došlo k zahojení ran.

Záření: Předchozí ozáření zevním paprskem je povoleno za předpokladu, že mezi poslední dávkou a zařazením do studie uplynuly minimálně 4 týdny.

Chemoterapie a systémová terapie: Předchozí léčba inhibitory ALK je přípustná. Pacienti nemuseli dříve dostávat inhibitory MEK ani žádný jiný inhibitor tyrozinkinázy (včetně inhibitorů EGFR jakéhokoli druhu). Pacienti mohli dostávat vakcíny, imunoterapii nebo jiná činidla, která nejsou inhibitory MEK/tyrosinkinázy v adjuvantní léčbě nebo pro pokročilé nebo metastatické onemocnění.

Předchozí adjuvantní chemoterapie na bázi platiny nebo kombinovaná chemoradioterapie s kurativním záměrem je přípustná za předpokladu, že byla dokončena alespoň jeden rok před zařazením do studie. Žádná předchozí cytotoxická chemoterapie pro pokročilé / metastatické onemocnění není přípustná.

- Laboratorní požadavky (musí být provedeno do 7 dnů před randomizací)

Neutrofily ≥ 1,5 x 10^9/l Krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l

Biochemie:

Clearance kreatininu* ≥ 50 ml/min Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN AST a ALT ≤ 2,5 x ULN (jestliže jsou jaterní metastázy ≤ 5 x UNL přípustné při poskytnutí ALP také ≤ 6 x UNL)

* Clearance kreatininu se měří přímo 24hodinovým odběrem moči nebo se vypočítá podle příslušného vzorce níže: Ženy: GFR = 1,04 x (věk 140 let) x hmotnost v kg/sérový kreatinin v μmol/l Muži: GFR = 1,23 x (140 -věk) x hmotnost v kg/sérový kreatinin v μmol/l

• Souhlas pacienta musí být získán odpovídajícím způsobem v souladu s platnými místními a regulačními požadavky. Každý pacient musí před zařazením do studie podepsat formulář souhlasu, aby doložil svou ochotu zúčastnit se
• Pacienti musí být přístupní pro léčbu a sledování. Pacienti randomizovaní do této studie musí být léčeni a sledováni v zúčastněném centru
• V souladu s politikou CCTG má protokolární léčba začít do 2 pracovních dnů od randomizace pacienta

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s anamnézou jiných neléčených malignit nebo malignit, které vyžadovaly léčbu během posledních 2 let
• Žádné symptomatické mozkové metastázy nebo komprese míchy. Vhodné jsou pacienti s asymptomatickými metastázami do mozku/míchy, u kterých se neplánuje ozařování nebo kteří byli léčeni a jsou stabilní bez steroidů (nebo s klesající dávkou) a antikonvulziv.
• Pacienti s významným srdečním onemocněním, včetně:
• jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt do 40 let věku) nebo průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 ms
• nekontrolovaná hypertenze (TK ≥ 150/95 mmHg navzdory lékařské léčbě)
• akutního koronárního syndromu během 6 měsíců před zahájením léčby
• angina Canadian Cardiovascular Society stupeň II-IV (i přes lékařskou terapii)
• symptomatické srdeční selhání (NYHA II-IV)
• předchozí nebo současná kardiomyopatie
• fibrilace síní s komorovou frekvencí > 100 tepů/min v klidu
• těžká chlopenní srdeční choroba Pacienti se srdečním onemocněním, kteří nesplňují výše uvedená vylučovací kritéria, musí mít výchozí hodnotu LVEF ≥ 50 %.
• Jakékoli známky těžkého nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, aktivní infekce, aktivní krvácivé diatézy nebo transplantace ledvin, včetně jakéhokoli pacienta, o kterém je známo, že má hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV).
• Pacienti s neuropatií > 1. stupně nebo jinými stavy vylučujícími léčbu standardním plánovaným chemoterapeutickým režimem. Poraďte se s CCTG u pacientů s lokalizovanými neuropatiemi, protože tito pacienti mohou být způsobilí.
• Pacienti, kteří mají závažné gastrointestinální onemocnění a nejsou schopni polykat tobolky.
• Pacienti užívající silné inhibitory nebo induktory CYP3A4/5, CYP2C19 a CYP1A2 (musí být vysazeni během 2 týdnů před randomizací nebo 3 týdnů u třezalky tečkované). Pacienti, kteří nesouhlasí s tím, aby se vyhýbali požití velkého množství grapefruitu a sevillských pomerančů (a dalších produktů obsahujících tyto plody, např. grapefruitová šťáva nebo marmeláda) a neužívat doplňky vitaminu E nebo multivitaminové doplňky.

Pacienti, kteří vyžadují perorální antikoagulancia (Coumadin), jsou vhodní za předpokladu, že je po zahájení podávání selumetinibu zvýšena ostražitost s ohledem na monitorování INR. Pokud je to z lékařského hlediska vhodné a léčba je dostupná, zkoušející by měl zvážit převedení těchto pacientů na heparin LMW.

• Pacienti se současnou nebo minulou anamnézou centrální serózní retinopatie nebo okluze retinální žíly, vysokým nitroočním tlakem (≥ 21 mm) nebo nekontrolovaným glaukomem (bez ohledu na NOT). Pacienti se zrakovými příznaky by měli před randomizací podstoupit oftalmologické vyšetření.
• Těhotné nebo kojící ženy. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test z moči do 7 dnů před randomizací. Muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vhodné antikoncepce
• Pacienti, kteří nesouhlasí s tím, aby se vyhýbali nadměrnému slunění a používali přiměřenou ochranu proti slunečnímu záření.
• Zvláštní opatření týkající se selumetinibu pro pacienty asijské národnosti:

Plazmatická expozice selumetinibu (Cmax a AUC) je na úrovni populace u subjektů asijského původu přibližně 1,5 až 2krát vyšší u nejaponských Asiatů a Japonců ve srovnání se západními subjekty. Rozsah expozice u asijských a západních subjektů se však překrývá a vyšší průměrná plazmatická expozice nebyla spojena se změnou profilu snášenlivosti jednorázové dávky selumetinibu.

Zkoušející by měli klinicky posoudit, zda potenciální riziko vyšší plazmatické expozice selumetinibu a potenciálních nežádoucích účinků převáží potenciální přínos léčby selumetinibem.