Selumetinib en pacientes que reciben pemetrexed y quimioterapia a base de platino en NSCLC no escamoso KRAS avanzado o metastásico de tipo salvaje o desconocido

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de pulmón de células no pequeñas, no escamoso, de tipo salvaje KRAS o desconocido, confirmado histológicamente y/o citológicamente, en estadio IIIB o IV, metastásico o irresecable y para el cual no existen medidas curativas estándar.
• Todos los pacientes deben tener un bloque tumoral incluido en parafina fijado con formalina (de tumor primario o metastásico) disponible para estudios correlativos y deben haber dado su consentimiento informado para la liberación del bloque para estudios correlativos.
• Los pacientes deben tener al menos un sitio de enfermedad que sea medible unidimensionalmente de la siguiente manera:
• Enfermedad medible definida como al menos una lesión diana que no ha sido irradiada o ha progresado después de la radiación y puede medirse con precisión en al menos una dimensión según los criterios RECIST 1.1.
• Radiografía de tórax ≥ 20 mm
• Exploración CT/MRI (con espesor de corte < 5 mm) ≥ 10 mm --> diámetro más largo
• Examen físico (usando calibradores) ≥ 10 mm
• Ganglios linfáticos por tomografía computarizada ≥ 15 mm --> medidos en eje corto
• Presencia de enfermedad clínica y/o radiológicamente documentada (los pacientes con marcador positivo no son elegibles). Todos los estudios radiológicos deben realizarse dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización (dentro de los 35 días si son negativos).
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional ECOG 0 o 1
• Cirugía de terapia previa: se permite una cirugía mayor previa siempre que hayan transcurrido al menos 14 días antes de la aleatorización del paciente y que se haya producido la cicatrización de la herida.

Radiación: Se permite la radiación de haz externo previo siempre que hayan transcurrido un mínimo de 4 semanas entre la última dosis y la inscripción al ensayo.

Quimioterapia y terapia sistémica: se permite la terapia previa con inhibidores de ALK. Es posible que los pacientes no hayan recibido previamente inhibidores de MEK ni ningún otro inhibidor de la tirosina quinasa (incluidos inhibidores de EGFR de cualquier tipo). Los pacientes pueden haber recibido vacunas, inmunoterapia u otros agentes que no sean inhibidores de MEK/tirosina quinasa en el entorno adyuvante o para la enfermedad avanzada o metastásica.

Se permite quimioterapia adyuvante previa basada en platino o quimiorradioterapia combinada con intención curativa siempre que se complete al menos un año antes de la inscripción. No se permite quimioterapia citotóxica previa para la enfermedad avanzada o metastásica.

- Requisitos de laboratorio (debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización)

Neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L

Bioquímica:

Aclaramiento de creatinina* ≥ 50 ml/min Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN AST y ALT ≤ 2,5 x LSN (si se permiten metástasis hepáticas ≤ 5 x UNL, proporcionando ALP también ≤ 6 x UNL)

* El aclaramiento de creatinina se medirá directamente mediante una muestra de orina de 24 horas o según se calcule mediante la fórmula adecuada a continuación: Mujeres: TFG = 1,04 x (140 años) x peso en kg/creatinina sérica en μmol/L Hombres: TFG = 1,23 x (140 -edad) x peso en kg/creatinina sérica en μmol/L

• El consentimiento del paciente debe obtenerse adecuadamente de acuerdo con los requisitos reglamentarios y locales aplicables. Cada paciente debe firmar un formulario de consentimiento antes de inscribirse en el ensayo para documentar su voluntad de participar.
• Los pacientes deben ser accesibles para el tratamiento y el seguimiento. Los pacientes asignados al azar en este ensayo deben ser tratados y seguidos en el centro participante.
• De acuerdo con la política de CCTG, el tratamiento del protocolo debe comenzar dentro de los 2 días hábiles posteriores a la aleatorización del paciente.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas no tratadas o que requirieron tratamiento en los últimos 2 años.
• Sin metástasis cerebrales sintomáticas ni compresión de la médula espinal. Son elegibles los pacientes con metástasis asintomáticas en el cerebro o la médula espinal que no están planificados para recibir radiación, o que han sido tratados y se mantienen estables sin esteroides (o con una dosis decreciente) y anticonvulsivos.
• Pacientes con enfermedad cardíaca importante, que incluyen:
• cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o el riesgo de eventos arrítmicos (p. ej. insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable en menores de 40 años) o intervalo QT corregido (QTc) medio en reposo > 470 ms
• hipertensión no controlada (PA ≥ 150/95 mmHg a pesar del tratamiento médico)
• síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento
• angina Sociedad Cardiovascular Canadiense Grado II-IV (a pesar del tratamiento médico)
• insuficiencia cardíaca sintomática (NYHA II-IV)
• miocardiopatía previa o actual
• fibrilación auricular con frecuencia ventricular > 100 lpm en reposo
• valvulopatía cardíaca grave Los pacientes con enfermedad cardíaca que no cumplen los criterios de exclusión anteriores deben tener una FEVI inicial ≥ 50%.
• Cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, infección activa, diátesis hemorrágica activa o trasplante renal, incluido cualquier paciente que tenga hepatitis B, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
• Pacientes que tienen neuropatía > grado 1 u otras afecciones que impidan el tratamiento con el régimen de quimioterapia estándar planificado. Consulte CCTG para pacientes con neuropatías localizadas, ya que dichos pacientes pueden ser elegibles.
• Pacientes que padecen enfermedades gastrointestinales importantes y que no pueden tragar las cápsulas.
• Pacientes que toman inhibidores o inductores potentes de CYP3A4/5, CYP2C19 y CYP1A2 (deben haber interrumpido el tratamiento dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización o 3 semanas para la hierba de San Juan). Los pacientes que no estén de acuerdo deben evitar la ingestión de grandes cantidades de pomelo y naranja de Sevilla (y otros productos que contengan estas frutas, p. ej. jugo de pomelo o mermelada) y no tomar suplementos de vitamina E o suplementos multivitamínicos.

Los pacientes que requieren anticoagulantes orales (Coumadin) son elegibles siempre que haya una mayor vigilancia con respecto a la monitorización del INR al inicio de la dosificación con selumetinib. Si es médicamente apropiado y hay tratamiento disponible, el investigador debe considerar cambiar a estos pacientes a heparina de bajo peso molecular.

• Pacientes con antecedentes actuales o pasados ​​de retinopatía serosa central u oclusión de la vena retiniana, presión intraocular alta (≥ 21 mm) o glaucoma no controlado (independientemente de la PIO). Los pacientes con síntomas visuales deben someterse a un examen oftalmológico antes de la aleatorización.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina que dé resultado negativo dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización. Los hombres y mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados.
• Pacientes que no estén de acuerdo en evitar la exposición excesiva al sol y utilizar protección solar adecuada.
• Precauciones específicas de selumetinib para pacientes de etnia asiática:

La exposición plasmática de selumetinib (Cmax y AUC) es mayor, a nivel poblacional, en sujetos de ascendencia asiática, aproximadamente entre 1,5 y 2 veces en sujetos asiáticos no japoneses y sujetos japoneses, en comparación con sujetos occidentales. Sin embargo, existe una superposición en el rango de exposición experimentado por sujetos asiáticos y occidentales y la mayor exposición plasmática promedio no se asoció con un cambio en el perfil de tolerabilidad de una dosis única de selumetinib.

Los investigadores deben emitir un juicio clínico sobre si el riesgo potencial de experimentar una mayor exposición plasmática a selumetinib y posibles eventos adversos supera el beneficio potencial del tratamiento con selumetinib.