Sélumétinib chez les patients recevant une chimiothérapie à base de pémétrexed et de platine dans un KRAS de type sauvage avancé ou métastatique ou un CPNPC non épidermoïde inconnu

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde, KRAS de type sauvage ou inconnu, confirmé histologiquement et/ou cytologiquement, de stade IIIB ou IV, métastatique ou non résécable et pour lequel des mesures curatives standard n'existent pas.
• Tous les patients doivent disposer d'un bloc tumoral inclus dans de la paraffine fixé au formol (issu d'une tumeur primitive ou métastatique) disponible pour les études corrélatives et doit avoir fourni son consentement éclairé pour la libération du bloc pour les études corrélatives.
• Les patients doivent avoir au moins un site de maladie mesurable de manière unidimensionnelle comme suit :
• Maladie mesurable définie comme au moins une lésion cible qui n'a pas été irradiée ou qui a progressé après une radiothérapie et qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension selon les critères RECIST 1.1.
• Radiographie thoracique ≥ 20 mm
• Scanner/IRM (avec épaisseur de coupe < 5 mm) ≥ 10 mm --> diamètre le plus long
• Examen physique (au pied à coulisse) ≥ 10 mm
• Ganglions lymphatiques par scanner ≥ 15 mm --> mesurés en axe court
• Présence d'une maladie documentée cliniquement et/ou radiologiquement (les patients avec marqueurs positifs uniquement ne sont pas éligibles). Toutes les études radiologiques doivent être réalisées dans les 28 jours précédant la randomisation (dans les 35 jours si elles sont négatives).
• Âge ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG 0 ou 1
• Chirurgie thérapeutique antérieure : une intervention chirurgicale majeure antérieure est autorisée à condition qu'elle ait eu lieu au moins 14 jours avant la randomisation du patient et que la cicatrisation de la plaie ait eu lieu.

Rayonnement : un rayonnement externe préalable est autorisé à condition qu'un minimum de 4 semaines se soient écoulées entre la dernière dose et l'inscription à l'essai.

Chimiothérapie et thérapie systémique : un traitement préalable par des inhibiteurs de l'ALK est autorisé. Les patients peuvent ne pas avoir reçu d'inhibiteurs de la MEK ou de tout autre inhibiteur de la tyrosine kinase (y compris les inhibiteurs de l'EGFR de toute nature). Les patients peuvent avoir reçu des vaccins, une immunothérapie ou d'autres agents qui ne sont pas des inhibiteurs de MEK/tyrosine kinase en traitement adjuvant ou pour une maladie avancée ou métastatique.

Une chimiothérapie adjuvante antérieure à base de platine ou une chimioradiothérapie combinée à visée curative est autorisée à condition d'être terminée au moins un an avant l'inscription. Aucune chimiothérapie cytotoxique préalable pour une maladie avancée/métastatique n'est autorisée.

- Exigences de laboratoire (doivent être effectuées dans les 7 jours précédant la randomisation)

Neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L

Biochimie:

Clairance de la créatinine* ≥ 50 ml/min Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN AST et ALT ≤ 2,5 x LSN (si métastases hépatiques ≤ 5x UNL autorisées, avec ALP également ≤ 6 x UNL)

* Clairance de la créatinine à mesurer directement par prélèvement d'urine de 24 heures ou calculée selon la formule appropriée ci-dessous : Femmes : DFG = 1,04 x (140 ans) x poids en kg/créatinine sérique en μmol/L Hommes : DFG = 1,23 x (140 -âge) x poids en kg/créatinine sérique en μmol/L

• Le consentement du patient doit être obtenu de manière appropriée conformément aux exigences locales et réglementaires applicables. Chaque patient doit signer un formulaire de consentement avant de s'inscrire à l'essai pour documenter sa volonté de participer.
• Les patients doivent être accessibles pour le traitement et le suivi. Les patients randomisés dans cet essai doivent être traités et suivis dans le centre participant
• Conformément à la politique du CCTG, le protocole de traitement doit commencer dans les 2 jours ouvrables suivant la randomisation du patient.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes non traitées ou ayant nécessité un traitement au cours des 2 dernières années
• Pas de métastases cérébrales symptomatiques ni de compression médullaire. Les patients présentant des métastases asymptomatiques au cerveau/à la moelle épinière qui ne sont pas planifiés pour une radiothérapie, ou qui ont été traités et sont stables sans stéroïdes (ou sous dose décroissante) et anticonvulsivants sont éligibles.
• Patients atteints d’une maladie cardiaque importante, notamment :
• tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques (par ex. insuffisance cardiaque, hypokaliémie, syndrome du QT long congénital, antécédents familiaux de syndrome du QT long ou mort subite inexpliquée avant 40 ans) ou intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc) > 470 ms
• hypertension non contrôlée (TA ≥ 150/95 mmHg malgré un traitement médical)
• syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du traitement
• angine Société canadienne de cardiologie Grade II-IV (malgré un traitement médical)
• insuffisance cardiaque symptomatique (NYHA II-IV)
• cardiomyopathie antérieure ou actuelle
• fibrillation auriculaire avec une fréquence ventriculaire > 100 bpm au repos
• cardiopathie valvulaire sévère Les patients atteints d'une maladie cardiaque, qui ne répondent pas aux critères d'exclusion ci-dessus, doivent avoir une FEVG de base ≥ 50 %.
• Tout signe de maladie systémique grave ou incontrôlée, d'infection active, de diathèse hémorragique active ou de transplantation rénale, y compris tout patient connu pour avoir l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Patients présentant une neuropathie > grade 1 ou d'autres conditions excluant le traitement avec le schéma de chimiothérapie standard prévu. Consultez le CCTG pour les patients présentant des neuropathies localisées, car ces patients peuvent être éligibles.
• Patients présentant une maladie gastro-intestinale importante et incapables d’avaler des gélules.
• Patients sous inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4/5, du CYP2C19 et du CYP1A2 (doivent avoir arrêté le traitement dans les 2 semaines précédant la randomisation ou 3 semaines pour le millepertuis). Les patients qui n'acceptent pas d'éviter l'ingestion de grandes quantités de pamplemousses et d'oranges de Séville (et d'autres produits contenant ces fruits, par ex. jus de pamplemousse ou marmelade) et ne prenez pas de suppléments de vitamine E ou de suppléments multivitaminés.

Les patients qui nécessitent des anticoagulants oraux (Coumadin) sont éligibles à condition qu'il y ait une vigilance accrue en ce qui concerne la surveillance de l'INR au début du traitement par le sélumétinib. Si cela est médicalement approprié et qu'un traitement est disponible, l'investigateur doit envisager de faire passer ces patients à l'héparine LMW.

• Patients ayant des antécédents actuels ou passés de rétinopathie séreuse centrale ou d'occlusion veineuse rétinienne, de pression intraoculaire élevée (≥ 21 mm) ou de glaucome incontrôlé (indépendamment de la PIO). Les patients présentant des symptômes visuels doivent subir un examen ophtalmologique avant la randomisation.
• Femmes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse urinaire négatif dans les 7 jours précédant la randomisation. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d’utiliser une contraception adéquate
• Les patients qui n'acceptent pas d'éviter une exposition excessive au soleil et d'utiliser une protection solaire adéquate.
• Précautions spécifiques au sélumétinib pour les patients d'origine asiatique :

L'exposition plasmatique au sélumétinib (Cmax et ASC) est plus élevée, au niveau de la population, chez les sujets d'origine asiatique d'environ 1,5 à 2 fois plus élevée chez les Asiatiques non japonais et les sujets japonais, par rapport aux sujets occidentaux. Cependant, il existe un chevauchement dans la plage d'exposition des sujets asiatiques et occidentaux et l'exposition plasmatique moyenne plus élevée n'a pas été associée à une modification du profil de tolérance du sélumétinib en dose unique.

Les enquêteurs doivent porter un jugement clinique quant à savoir si le risque potentiel d'une exposition plasmatique plus élevée au sélumétinib et les événements indésirables potentiels l'emportent sur le bénéfice potentiel du traitement par le sélumétinib.