Selumetinib hos patienter, der modtager pemetrexed og platinbaseret kemoterapi ved avanceret eller metastatisk KRAS vildtype eller ukendt ikke-pladeepitel-NSCLC

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk og/eller cytologisk bekræftet ikke-pladeepitel, KRAS vildtype eller ukendt, ikke-småcellet lungekræft, der er stadium IIIB eller IV, metastatisk eller ikke-opererbar, og for hvilken der ikke findes standardkurative foranstaltninger.
• Alle patienter skal have en formalinfikseret paraffinindlejret tumorblok (fra primær eller metastatisk tumor) tilgængelig for korrelative undersøgelser og skal have givet informeret samtykke til frigivelse af blokken til korrelative undersøgelser.
• Patienter skal have mindst ét ​​sygdomssted, som er endimensionelt målbart som følger:
• Målbar sygdom defineret som mindst én mållæsion, der ikke er blevet bestrålet eller har udviklet sig efter stråling og kan måles nøjagtigt i mindst én dimension ved RECIST 1.1-kriterier.
• Røntgen thorax ≥ 20 mm
• CT/MRI-scanning (med skivetykkelse < 5 mm) ≥ 10 mm --> længste diameter
• Fysisk undersøgelse (ved hjælp af skydelære) ≥ 10 mm
• Lymfeknuder ved CT-skanning ≥ 15 mm --> målt i kort akse
• Tilstedeværelse af klinisk og/eller radiologisk dokumenteret sygdom (kun markørpositive patienter er ikke kvalificerede). Alle røntgenundersøgelser skal udføres inden for 28 dage før randomisering (inden for 35 dage, hvis negative).
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1
• Tidligere terapikirurgi: Tidligere større operationer er tilladt, forudsat at der er gået mindst 14 dage før patientrandomisering, og at sårheling er sket.

Stråling: Forudgående ekstern strålestråling er tilladt, forudsat at der er gået minimum 4 uger mellem sidste dosis og tilmelding til forsøget.

Kemoterapi og systemisk terapi: Forudgående behandling med ALK-hæmmere er tilladt. Patienter har muligvis ikke tidligere modtaget MEK-hæmmere eller nogen anden tyrosinkinasehæmmer (herunder EGFR-hæmmere af nogen art). Patienter kan have modtaget vacciner, immunterapi eller andre midler, der ikke er MEK/tyrosinkinasehæmmere i adjuverende omgivelser eller for fremskreden eller metastatisk sygdom.

Forudgående adjuverende platinbaseret kemoterapi eller kombineret kemoradioterapi med kurativ hensigt er tilladt, forudsat at den er afsluttet mindst et år før indskrivning. Ingen forudgående cytotoksisk kemoterapi til fremskreden/metastatisk sygdom er tilladt.

- Laboratoriekrav (skal udføres inden for 7 dage før randomisering)

Neutrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L Blodplader ≥ 100 x 10^9/L

Biokemi:

Kreatininclearance* ≥ 50 ml/min Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN AST og ALT ≤ 2,5 x ULN (hvis levermetastaser ≤ 5x UNL tilladt, giver ALP også ≤ 6 x UNL)

* Kreatininclearance skal måles direkte ved 24-timers urinprøvetagning eller som beregnet med passende formel nedenfor: Hunner: GFR = 1,04 x (140-alderen) x vægt i kg/serumkreatinin i μmol/L Hanner: GFR = 1,23 x (140) -alder) x vægt i kg/serumkreatinin i μmol/L

• Patientsamtykke skal indhentes passende i overensstemmelse med gældende lokale og lovmæssige krav. Hver patient skal underskrive en samtykkeerklæring inden tilmelding til forsøget for at dokumentere deres villighed til at deltage
• Patienterne skal være tilgængelige for behandling og opfølgning. Patienter, der er randomiseret i dette forsøg, skal behandles og følges på det deltagende center
• I overensstemmelse med CCTG-politikken skal protokolbehandling påbegyndes inden for 2 arbejdsdage efter patientrandomisering

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med en anamnese med andre ubehandlede maligniteter eller maligniteter, som har krævet behandling inden for de seneste 2 år
• Ingen symptomgivende hjernemetastaser eller rygmarvskompression. Patienter med asymptomatisk hjerne-/rygmarvsmetastaser, som ikke er planlagt til stråling, eller som er blevet behandlet og er stabile fra steroider (eller på en faldende dosis) og antikonvulsiva er berettigede.
• Patienter med betydelig hjertesygdom, herunder:
• alle faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser (f. hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år) eller gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek.
• ukontrolleret hypertension (BP ≥ 150/95 mmHg trods medicinsk behandling)
• akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før behandlingsstart
• angina Canadian Cardiovascular Society Grade II-IV (på trods af medicinsk behandling)
• symptomatisk hjertesvigt (NYHA II-IV)
• tidligere eller nuværende kardiomyopati
• atrieflimren med en ventrikulær frekvens > 100 bpm i hvile
• alvorlig hjerteklapsygdom Patienter med hjertesygdom, som ikke opfylder eksklusionskriterierne ovenfor, skal have en baseline LVEF ≥ 50 %.
• Ethvert tegn på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, aktiv infektion, aktive blødningsdiateser eller nyretransplantation, herunder enhver patient, der vides at have hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV).
• Patienter, som har neuropati > grad 1 eller andre tilstande, der udelukker behandling med det planlagte standard kemoterapiregime. Konsulter CCTG for patienter med lokaliserede neuropatier, da sådanne patienter kan være kvalificerede.
• Patienter, som har betydelig mave-tarmsygdom, og som ikke er i stand til at sluge kapsler.
• Patienter på potente hæmmere eller inducere af CYP3A4/5, CYP2C19 og CYP1A2 (skal være seponeret inden for 2 uger før randomisering eller 3 uger for perikon). Patienter, der ikke er enige om at undgå indtagelse af store mængder grapefrugt og Sevilla-appelsiner (og andre produkter, der indeholder disse frugter, f.eks. grapefrugtjuice eller marmelade) og ikke tage E-vitamintilskud eller multivitamintilskud.

Patienter, som har behov for orale antikoagulantia (Coumadin), er berettigede, forudsat at der er øget årvågenhed med hensyn til INR-monitorering ved påbegyndelse af dosering med selumetinib. Hvis det er medicinsk passende og behandling tilgængelig, bør investigator overveje at skifte disse patienter til LMW-heparin.

• Patienter med nuværende eller tidligere historie med central serøs retinopati eller retinal veneokklusion, højt intraokulært tryk (≥ 21 mm) eller ukontrolleret glaukom (uanset IOP). Patienter med visuelle symptomer bør gennemgå oftalmologisk undersøgelse før randomisering.
• Gravide eller ammende kvinder. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en uringraviditetstest bevist negativ inden for 7 dage før randomisering. Mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention
• Patienter, der ikke er enige om at undgå overdreven soleksponering og bruger tilstrækkelig solcremebeskyttelse.
• Selumetinib-specifikke forholdsregler til patienter af asiatisk etnicitet:

Plasmaeksponering af selumetinib (Cmax og AUC) er højere, på populationsniveau, hos forsøgspersoner af asiatisk afstamning med ca. 1,5 til 2 gange hos ikke-japanske asiater og japanske forsøgspersoner sammenlignet med vestlige forsøgspersoner. Der er dog overlap i eksponeringsområdet for asiatiske og vestlige forsøgspersoner, og den højere gennemsnitlige plasmaeksponering var ikke forbundet med en ændring i tolerabilitetsprofilen for enkeltdosis selumetinib.

Undersøgere bør foretage en klinisk vurdering af, om den potentielle risiko for at opleve højere plasmaeksponering for selumetinib og potentielle bivirkninger opvejer den potentielle fordel ved behandling med selumetinib.