Selumetinib hos patienter som får pemetrexed och platinabaserad kemoterapi vid avancerad eller metastaserad KRAS vildtyp eller okänd icke-squamös NSCLC

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha histologiskt och/eller cytologiskt bekräftad icke-skivepitelcancer, KRAS-vildtyp eller okänd, icke-småcellig lungcancer som är stadium IIIB eller IV, metastaserad eller icke-opererbar och för vilken standardkurativa åtgärder inte finns.
• Alla patienter måste ha ett formalinfixerat paraffininbäddat tumörblock (från primär eller metastaserande tumör) tillgängligt för korrelativa studier och måste ha lämnat informerat samtycke för frisättning av blocket för korrelativa studier.
• Patienter måste ha minst ett sjukdomsställe som är endimensionellt mätbart enligt följande:
• Mätbar sjukdom definierad som minst en målskada som inte har bestrålats eller har fortskridit efter strålning och som kan mätas exakt i minst en dimension enligt RECIST 1.1-kriterier.
• Bröströntgen ≥ 20 mm
• CT/MRI-skanning (med skivtjocklek < 5 mm) ≥ 10 mm --> längsta diameter
• Fysisk undersökning (med hjälp av bromsok) ≥ 10 mm
• Lymfkörtlar med datortomografi ≥ 15 mm --> mätt i kortaxel
• Förekomst av kliniskt och/eller radiologiskt dokumenterad sjukdom (endast markörpositiva patienter är inte berättigade). Alla radiologistudier måste utföras inom 28 dagar före randomisering (inom 35 dagar om negativa).
• Ålder ≥ 18 år.
• ECOG-prestandastatus 0 eller 1
• Tidigare terapikirurgi: Tidigare större operationer är tillåtna förutsatt att det har gått minst 14 dagar före patientens randomisering och att sårläkning har skett.

Strålning: Tidigare extern strålstrålning är tillåten förutsatt att minst 4 veckor har förflutit mellan den sista dosen och inskrivningen till prövningen.

Kemoterapi och systemisk terapi: Tidigare behandling med ALK-hämmare är tillåten. Patienter kanske inte har fått tidigare MEK-hämmare eller någon annan tyrosinkinashämmare (inklusive EGFR-hämmare av något slag). Patienter kan ha fått vaccin, immunterapi eller andra medel som inte är MEK/tyrosinkinashämmare i adjuvansmiljön eller för avancerad eller metastaserande sjukdom.

Tidigare adjuvant platinabaserad kemoterapi eller kombinerad kemoradioterapi med kurativ avsikt är tillåten förutsatt att den är avslutad minst ett år före inskrivningen. Ingen tidigare cytotoxisk kemoterapi för avancerad/metastaserande sjukdom är tillåten.

- Laboratoriekrav (måste göras inom 7 dagar före randomisering)

Neutrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L Trombocyter ≥ 100 x 10^9/L

Biokemi:

Kreatininclearance* ≥ 50 ml/min Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN AST och ALT ≤ 2,5 x ULN (om levermetastaser ≤ 5x UNL tillåts ger ALP också ≤ 6 x UNL)

* Kreatininclearance ska mätas direkt genom 24-timmars urinprov eller beräknat med lämplig formel nedan: Kvinnor: GFR = 1,04 x (140-åldern) x vikt i kg/serumkreatinin i μmol/L Hanar: GFR = 1,23 x (140) -ålder) x vikt i kg/serumkreatinin i μmol/L

• Patientsamtycke måste erhållas på lämpligt sätt i enlighet med tillämpliga lokala och regulatoriska krav. Varje patient måste underteckna ett samtyckesformulär innan de registreras i prövningen för att dokumentera sin vilja att delta
• Patienterna ska vara tillgängliga för behandling och uppföljning. Patienter som randomiserats i denna studie måste behandlas och följas vid det deltagande centret
• I enlighet med CCTG-policyn ska protokollbehandling påbörjas inom 2 arbetsdagar efter patientens randomisering

Exklusions kriterier:

• Patienter med en historia av andra obehandlade maligniteter eller maligniteter som krävde terapi under de senaste 2 åren
• Inga symtomatiska hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression. Patienter med asymtomatisk hjärn-/ryggmärgsmetastaser som inte är planerade för strålning, eller som har behandlats och är stabila från steroider (eller på en minskande dos) och antikonvulsiva medel är berättigade.
• Patienter med betydande hjärtsjukdom, inklusive:
• några faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser (t. hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarad plötslig död under 40 år) eller genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc) > 470 msek
• okontrollerad hypertoni (BP ≥ 150/95 mmHg trots medicinsk behandling)
• akut koronarsyndrom inom 6 månader innan behandlingen påbörjas
• angina Canadian Cardiovascular Society Grade II-IV (trots medicinsk terapi)
• symtomatisk hjärtsvikt (NYHA II-IV)
• tidigare eller aktuell kardiomyopati
• förmaksflimmer med en ventrikulär frekvens > 100 bpm i vila
• allvarlig hjärtklaffsjukdom Patienter med hjärtsjukdom, som inte uppfyller uteslutningskriterierna ovan, måste ha en baslinje LVEF ≥ 50 %.
• Alla tecken på allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom, aktiv infektion, aktiv blödningsdiates eller njurtransplantation, inklusive alla patienter som är kända för att ha hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV).
• Patienter som har neuropati > grad 1 eller andra tillstånd som utesluter behandling med den planerade standardkemoterapiregimen. Konsultera CCTG för patienter med lokaliserade neuropatier eftersom sådana patienter kan vara berättigade.
• Patienter som har betydande gastrointestinala sjukdomar och som inte kan svälja kapslar.
• Patienter på potenta hämmare eller inducerare av CYP3A4/5, CYP2C19 och CYP1A2 (måste ha avbrutits inom 2 veckor före randomisering eller 3 veckor för johannesört). Patienter som inte går med på att undvika intag av stora mängder grapefrukt och Sevilla-apelsiner (och andra produkter som innehåller dessa frukter, t.ex. grapefruktjuice eller marmelad) och inte ta vitamin E-tillskott eller multivitamintillskott.

Patienter som behöver orala antikoagulantia (Coumadin) är berättigade förutsatt att det finns ökad vaksamhet med avseende på INR-övervakning vid inledande av dosering med selumetinib. Om det är medicinskt lämpligt och behandling är tillgänglig, bör utredaren överväga att byta dessa patienter till LMW-heparin.

• Patienter med aktuell eller tidigare historia av central serös retinopati eller retinal venocklusion, högt intraokulärt tryck (≥ 21 mm) eller okontrollerat glaukom (oberoende av IOP). Patienter med synsymtom bör genomgå oftalmologisk undersökning före randomisering.
• Gravida eller ammande kvinnor. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett uringraviditetstest visat negativt inom 7 dagar före randomisering. Män och kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel
• Patienter som inte går med på att undvika överdriven solexponering och använder adekvat solskyddsmedel.
• Selumetinib-specifika försiktighetsåtgärder för patienter av asiatisk etnicitet:

Plasmaexponering av selumetinib (Cmax och AUC) är högre, på populationsnivå, hos försökspersoner av asiatisk härkomst med cirka 1,5 till 2 gånger hos icke-japanska asiater och japaner, jämfört med västerländska försökspersoner. Det finns dock överlappning i exponeringsintervallet för asiatiska och västerländska försökspersoner och den högre genomsnittliga plasmaexponeringen var inte associerad med en förändring i tolerabilitetsprofilen för engångsdos selumetinib.

Utredarna bör göra en klinisk bedömning av huruvida den potentiella risken att uppleva högre plasmaexponering för selumetinib och potentiella biverkningar uppväger de potentiella fördelarna med behandling med selumetinib.