Selumetinib bij patiënten die Pemetrexed en op platina gebaseerde chemotherapie krijgen bij gevorderd of gemetastaseerd KRAS-wildtype of onbekend niet-plaveiselcel-NSCLC

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch en/of cytologisch bevestigde niet-squameuze, KRAS-wildtype of onbekende, niet-kleincellige longkanker hebben die stadium IIIB of IV is, metastatisch of niet-reseceerbaar is en waarvoor geen standaard curatieve maatregelen bestaan.
• Alle patiënten moeten een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed tumorblok (van een primaire of metastatische tumor) beschikbaar hebben voor correlatieve onderzoeken en moeten geïnformeerde toestemming hebben gegeven voor de vrijgave van het blok voor correlatieve onderzoeken.
• Patiënten moeten ten minste één ziekteplaats hebben die eendimensionaal als volgt meetbaar is:
• Meetbare ziekte gedefinieerd als ten minste één doellaesie die niet is bestraald of zich heeft ontwikkeld na bestraling en die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie volgens de RECIST 1.1-criteria.
• Röntgenfoto van de thorax ≥ 20 mm
• CT/MRI-scan (met plakdikte < 5 mm) ≥ 10 mm --> langste diameter
• Lichamelijk onderzoek (met behulp van schuifmaat) ≥ 10 mm
• Lymfeklieren via CT-scan ≥ 15 mm --> gemeten in korte as
• Aanwezigheid van klinisch en/of radiologisch gedocumenteerde ziekte (patiënten die alleen marker-positief zijn, komen niet in aanmerking). Alle radiologische onderzoeken moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de randomisatie worden uitgevoerd (binnen 35 dagen indien negatief).
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus 0 of 1
• Eerdere therapieoperatie: Een eerdere grote operatie is toegestaan, op voorwaarde dat deze ten minste 14 dagen vóór de randomisatie van de patiënt heeft plaatsgevonden en dat wondgenezing heeft plaatsgevonden.

Bestraling: Voorafgaande uitwendige bestraling is toegestaan, op voorwaarde dat er minimaal 4 weken zijn verstreken tussen de laatste dosis en deelname aan het onderzoek.

Chemotherapie en systemische therapie: Eerdere therapie met ALK-remmers is toegestaan. Het is mogelijk dat patiënten niet eerder MEK-remmers of een andere tyrosinekinaseremmer (inclusief EGFR-remmers van welke aard dan ook) hebben gekregen. Patiënten kunnen vaccins, immunotherapie of andere middelen hebben gekregen die geen MEK/tyrosinekinaseremmers zijn, in de adjuvante setting of voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte.

Voorafgaande adjuvante chemotherapie op basis van platina of gecombineerde chemoradiotherapie met curatieve intentie is toegestaan, op voorwaarde dat deze ten minste één jaar vóór inschrijving is voltooid. Voorafgaande cytotoxische chemotherapie voor gevorderde/gemetastaseerde ziekte is niet toegestaan.

- Laboratoriumvereisten (moeten worden uitgevoerd binnen 7 dagen vóór randomisatie)

Neutrofielen ≥ 1,5 x 10^9/l Bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/l

Biochemie:

Creatinineklaring* ≥ 50 ml/min Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN AST en ALT ≤ 2,5 x ULN (als levermetastasen ≤ 5x UNL toegestaan, mits ALP ook ≤ 6 x UNL)

* Creatinineklaring moet rechtstreeks worden gemeten door middel van 24-uurs urinemonsters of zoals berekend met de onderstaande geschikte formule: Vrouwen: GFR = 1,04 x (leeftijd 140) x gewicht in kg/serumcreatinine in μmol/L Mannen: GFR = 1,23 x (140 -leeftijd) x gewicht in kg/serumcreatinine in μmol/L

• Toestemming van de patiënt moet op passende wijze worden verkregen in overeenstemming met de toepasselijke lokale en wettelijke vereisten. Elke patiënt moet vóór deelname aan het onderzoek een toestemmingsformulier ondertekenen, waaruit blijkt dat hij of zij bereid is deel te nemen
• Patiënten moeten toegankelijk zijn voor behandeling en follow-up. Patiënten die voor dit onderzoek zijn gerandomiseerd, moeten worden behandeld en gevolgd in het deelnemende centrum
• In overeenstemming met het CCTG-beleid moet de protocolbehandeling binnen 2 werkdagen na randomisatie van de patiënt beginnen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een voorgeschiedenis van andere onbehandelde maligniteiten of maligniteiten waarvoor in de afgelopen twee jaar behandeling nodig was
• Geen symptomatische hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. Patiënten met asymptomatische hersen-/ruggenmergmetastasen die niet bestraald zullen worden, of die behandeld zijn en stabiel zijn zonder steroïden (of met een afnemende dosis) en anticonvulsiva, komen in aanmerking.
• Patiënten met een significante hartziekte, waaronder:
• alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische voorvallen verhogen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarde plotselinge dood jonger dan 40 jaar) of gemiddeld in rust gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 470 msec
• ongecontroleerde hypertensie (BP ≥ 150/95 mmHg ondanks medische therapie)
• acuut coronair syndroom binnen 6 maanden vóór aanvang van de behandeling
• angina Canadian Cardiovascular Society Graad II-IV (ondanks medische therapie)
• symptomatisch hartfalen (NYHA II-IV)
• eerdere of huidige cardiomyopathie
• atriale fibrillatie met een ventriculaire frequentie > 100 bpm in rust
• ernstige hartklepziekte Patiënten met een hartziekte die niet aan de bovenstaande uitsluitingscriteria voldoen, moeten een baseline-LVEF van ≥ 50% hebben.
• Enig bewijs van een ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, actieve infectie, actieve bloedingsdiathese of niertransplantatie, inclusief elke patiënt waarvan bekend is dat hij hepatitis B, hepatitis C of het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) heeft.
• Patiënten met neuropathie > graad 1 of andere aandoeningen die behandeling met het geplande standaard chemotherapieregime uitsluiten. Raadpleeg CCTG voor patiënten met gelokaliseerde neuropathieën, aangezien dergelijke patiënten mogelijk in aanmerking komen.
• Patiënten met ernstige gastro-intestinale aandoeningen en die geen capsules kunnen doorslikken.
• Patiënten die krachtige remmers of inductoren van CYP3A4/5, CYP2C19 en CYP1A2 gebruiken (moeten gestopt zijn binnen 2 weken voorafgaand aan de randomisatie of binnen 3 weken voor sint-janskruid). Patiënten die het er niet mee eens zijn om de inname van grote hoeveelheden grapefruit en Sevilla-sinaasappelen (en andere producten die deze vruchten bevatten, bijv. grapefruitsap of marmelade) en neem geen vitamine E-supplementen of multivitaminesupplementen.

Patiënten die orale anticoagulantia (Coumadin) nodig hebben, komen in aanmerking, op voorwaarde dat er verhoogde waakzaamheid is met betrekking tot INR-monitoring bij aanvang van de dosering met selumetinib. Indien medisch aangewezen en behandeling beschikbaar, moet de onderzoeker overwegen om deze patiënten over te zetten op LMW-heparine.

• Patiënten met huidige of voorgeschiedenis van centrale sereuze retinopathie of retinale veneuze occlusie, hoge intraoculaire druk (≥ 21 mm) of ongecontroleerd glaucoom (ongeacht IOP). Patiënten met visuele symptomen moeten vóór randomisatie een oftalmologisch onderzoek ondergaan.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, moet binnen 7 dagen voorafgaand aan de randomisatie een zwangerschapstest in urine worden uitgevoerd die negatief is gebleken. Mannen en vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken
• Patiënten die het er niet mee eens zijn overmatige blootstelling aan de zon te vermijden en adequate bescherming tegen de zon te gebruiken.
• Selumetinib-specifieke voorzorgsmaatregelen voor patiënten van Aziatische etniciteit:

De plasmablootstelling aan selumetinib (Cmax en AUC) is op populatieniveau ongeveer 1,5 tot 2 maal hoger bij niet-Japanse Aziaten en Japanse proefpersonen bij personen van Aziatische afkomst, vergeleken met westerse proefpersonen. Er is echter overlap in het blootstellingsbereik dat wordt ervaren door Aziatische en westerse proefpersonen en de hogere gemiddelde plasmablootstelling ging niet gepaard met een verandering in het verdraagbaarheidsprofiel van een enkelvoudige dosis selumetinib.

Onderzoekers moeten een klinisch oordeel vellen over de vraag of het potentiële risico op een hogere plasmablootstelling aan selumetinib en mogelijke bijwerkingen opweegt tegen het potentiële voordeel van behandeling met selumetinib.