Selumetinib in pazienti trattati con pemeterxed e chemioterapia a base di platino nel NSCLC avanzato o metastatico con KRAS wildtype o sconosciuto non squamoso

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere carcinoma polmonare non squamoso, KRAS selvaggio o sconosciuto, non a piccole cellule, confermato istologicamente e/o citologicamente, allo stadio IIIB o IV, metastatico o non resecabile e per il quale non esistono misure curative standard.
• Tutti i pazienti devono avere a disposizione un blocco tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (da tumore primario o metastatico) per studi correlati e devono aver fornito il consenso informato per il rilascio del blocco per studi correlati.
• I pazienti devono avere almeno un sito di malattia che sia unidimensionalmente misurabile come segue:
• Malattia misurabile definita come almeno una lesione target che non è stata irradiata o è progredita dopo la radioterapia e può essere misurata accuratamente in almeno una dimensione secondo i criteri RECIST 1.1.
• Radiografia del torace ≥ 20 mm
• Scansione TC/MRI (con spessore della fetta < 5 mm) ≥ 10 mm --> diametro più lungo
• Esame fisico (utilizzando un calibro) ≥ 10 mm
• Linfonodi mediante TC ≥ 15 mm --> misurati in asse corto
• Presenza di malattia clinicamente e/o radiologicamente documentata (i pazienti solo con marcatore positivo non sono eleggibili). Tutti gli studi radiologici devono essere eseguiti entro 28 giorni prima della randomizzazione (entro 35 giorni se negativi).
• Età ≥ 18 anni.
• Stato delle prestazioni ECOG 0 o 1
• Terapia chirurgica precedente: è consentito un precedente intervento chirurgico maggiore a condizione che sia avvenuto almeno 14 giorni prima della randomizzazione del paziente e che si sia verificata la guarigione della ferita.

Radiazioni: è consentita una precedente radioterapia a fasci esterni a condizione che siano trascorse almeno 4 settimane tra l'ultima dose e l'arruolamento nello studio.

Chemioterapia e terapia sistemica: è consentita una precedente terapia con inibitori ALK. I pazienti potrebbero non aver ricevuto in precedenza inibitori di MEK o qualsiasi altro inibitore della tirosina chinasi (inclusi inibitori dell'EGFR di qualsiasi tipo). I pazienti potrebbero aver ricevuto vaccini, immunoterapia o altri agenti che non sono inibitori della MEK/tirosina chinasi nel contesto adiuvante o per la malattia avanzata o metastatica.

Una precedente chemioterapia adiuvante a base di platino o chemioradioterapia combinata con intento curativo è consentita purché completata almeno un anno prima dell'arruolamento. Non è consentita alcuna precedente chemioterapia citotossica per la malattia avanzata/metastatica.

- Requisiti di laboratorio (devono essere effettuati entro 7 giorni prima della randomizzazione)

Neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/L Piastrine ≥ 100 x 10^9/L

Biochimica:

Clearance della creatinina* ≥ 50 ml/min Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN AST e ALT ≤ 2,5 x ULN (se sono consentite metastasi epatiche ≤ 5 x UNL fornendo anche ALP ≤ 6 x UNL)

* La clearance della creatinina deve essere misurata direttamente mediante campionamento delle urine delle 24 ore o calcolata mediante la formula appropriata riportata di seguito: Donne: GFR = 1,04 x (140 anni) x peso in kg/creatinina sierica in μmol/L Maschi: GFR = 1,23 x (140 -età) x peso in kg/creatinina sierica in μmol/L

• Il consenso del paziente deve essere ottenuto in modo appropriato in conformità con i requisiti normativi e locali applicabili. Ogni paziente deve firmare un modulo di consenso prima dell'iscrizione allo studio per documentare la propria volontà di partecipare
• I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up. I pazienti randomizzati in questo studio devono essere trattati e seguiti presso il centro partecipante
• In conformità con la politica CCTG, il trattamento del protocollo deve iniziare entro 2 giorni lavorativi dalla randomizzazione del paziente

Criteri di esclusione:

• Pazienti con una storia di altre neoplasie non trattate o neoplasie che hanno richiesto terapia negli ultimi 2 anni
• Nessuna metastasi cerebrale sintomatica o compressione del midollo spinale. Sono idonei i pazienti con metastasi asintomatiche al cervello/midollo spinale per i quali non è prevista la radioterapia o che sono stati trattati e sono stabili senza steroidi (o con una dose decrescente) e anticonvulsivanti.
• Pazienti con patologie cardiache significative, tra cui:
• qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell’intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici (ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età) o intervallo QT corretto a riposo medio (QTc) > 470 msec
• ipertensione non controllata (PA ≥ 150/95 mmHg nonostante la terapia medica)
• sindrome coronarica acuta nei 6 mesi precedenti l’inizio del trattamento
• angina Grado II-IV della Canadian Cardiovascolare Society (nonostante la terapia medica)
• insufficienza cardiaca sintomatica (NYHA II-IV)
• cardiomiopatia precedente o attuale
• fibrillazione atriale con frequenza ventricolare > 100 bpm a riposo
• grave malattia cardiaca valvolare I pazienti con malattia cardiaca, che non soddisfano i criteri di esclusione di cui sopra, devono avere una LVEF basale ≥ 50%.
• Qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o non controllata, infezione attiva, diatesi emorragica attiva o trapianto renale, incluso qualsiasi paziente noto per avere l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Pazienti con neuropatia > grado 1 o altre condizioni che precludono il trattamento con il regime chemioterapico standard previsto. Consultare il CCTG per i pazienti con neuropatie localizzate poiché tali pazienti potrebbero essere idonei.
• Pazienti che presentano patologie gastrointestinali significative e che non sono in grado di deglutire le capsule.
• Pazienti che assumono potenti inibitori o induttori del CYP3A4/5, CYP2C19 e CYP1A2 (devono aver interrotto il trattamento entro 2 settimane prima della randomizzazione o 3 settimane per l'erba di San Giovanni). I pazienti che non accettano di evitare l'ingestione di grandi quantità di pompelmi e arance di Siviglia (e altri prodotti contenenti questi frutti, ad es. succo di pompelmo o marmellata) e non assumere integratori di vitamina E o integratori multivitaminici.

I pazienti che necessitano di anticoagulanti orali (Coumadin) sono idonei a condizione che vi sia una maggiore vigilanza rispetto al monitoraggio dell’INR all’inizio della somministrazione di selumetinib. Se clinicamente appropriato e se il trattamento è disponibile, lo sperimentatore dovrebbe prendere in considerazione il passaggio di questi pazienti all'eparina LMW.

• Pazienti con storia attuale o passata di retinopatia sierosa centrale o occlusione della vena retinica, pressione intraoculare elevata (≥ 21 mm) o glaucoma non controllato (indipendentemente dalla pressione intraoculare). I pazienti con sintomi visivi devono essere sottoposti a esame oftalmologico prima della randomizzazione.
• Donne in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine risultato negativo entro 7 giorni prima della randomizzazione. Uomini e donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata
• Pazienti che non accettano di evitare un'eccessiva esposizione al sole e di utilizzare un'adeguata protezione solare.
• Precauzioni specifiche per selumetinib per i pazienti di etnia asiatica:

L’esposizione plasmatica di selumetinib (Cmax e AUC) è più elevata, a livello di popolazione, nei soggetti di discendenza asiatica di circa 1,5-2 volte nei soggetti asiatici non giapponesi e nei soggetti giapponesi, rispetto ai soggetti occidentali. Tuttavia, vi è una sovrapposizione nell’intervallo di esposizione sperimentato dai soggetti asiatici e occidentali e l’esposizione plasmatica media più elevata non è stata associata a una modifica del profilo di tollerabilità di una dose singola di selumetinib.

Gli sperimentatori devono esprimere un giudizio clinico per stabilire se il rischio potenziale di una maggiore esposizione plasmatica a selumetinib e di potenziali eventi avversi superi il potenziale beneficio del trattamento con selumetinib.