Селуметиниб у пациентов, получающих пеметрексед и химиотерапию на основе платины при распространенном или метастатическом KRAS дикого типа или неизвестном неплоскоклеточном НМРЛ

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически и/или цитологически подтвержденный неплоскоклеточный рак легкого дикого типа по KRAS или неизвестный немелкоклеточный рак легкого стадии IIIB или IV, метастатический или неоперабельный и для которого не существуют стандартные лечебные меры.
• Все пациенты должны иметь фиксированный формалином парафиновый опухолевый блок (из первичной или метастатической опухоли), доступный для корреляционных исследований, и должны предоставить информированное согласие на высвобождение блока для корреляционных исследований.
• У пациентов должен быть хотя бы один очаг заболевания, который поддается одномерному измерению следующим образом:
• Измеримое заболевание определяется как по крайней мере одно целевое поражение, которое не подвергалось облучению или прогрессировало после облучения и может быть точно измерено хотя бы в одном измерении по критериям RECIST 1.1.
• Рентгенограмма грудной клетки ≥ 20 мм
• КТ/МРТ (с толщиной среза < 5 мм) ≥ 10 мм --> самый длинный диаметр
• Физикальный осмотр (с использованием штангенциркуля) ≥ 10 мм.
• Лимфатические узлы по данным КТ ≥ 15 мм --> измеренные по короткой оси
• Наличие клинически и/или рентгенологически подтвержденного заболевания (только пациенты с положительным маркером не допускаются). Все радиологические исследования должны быть проведены в течение 28 дней до рандомизации (в течение 35 дней в случае отрицательного результата).
• Возраст ≥ 18 лет.
• Статус производительности ECOG 0 или 1
• Предыдущая терапевтическая операция: Предыдущая серьезная операция разрешена при условии, что до рандомизации пациента прошло не менее 14 дней и произошло заживление раны.

Облучение: предварительное внешнее лучевое облучение разрешено при условии, что между последней дозой и включением в исследование прошло не менее 4 недель.

Химиотерапия и системная терапия. Допускается предварительная терапия ингибиторами ALK. Пациенты, возможно, ранее не получали ингибиторы МЕК или любые другие ингибиторы тирозинкиназы (включая ингибиторы EGFR любого типа). Пациенты могли получать вакцины, иммунотерапию или другие агенты, которые не являются ингибиторами МЕК/тирозинкиназы, в адъювантном режиме или при распространенном или метастатическом заболевании.

Предварительная адъювантная химиотерапия на основе платины или комбинированная химиолучевая терапия с лечебной целью разрешены при условии, что она завершена не менее чем за год до включения в программу. Никакая предварительная цитотоксическая химиотерапия при распространенном/метастатическом заболевании не допускается.

- Лабораторные требования (должны быть выполнены в течение 7 дней до рандомизации)

Нейтрофилы ≥ 1,5 x 10^9/л Тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л

Биохимия:

Клиренс креатинина* ≥ 50 мл/мин. Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН, АСТ и АЛТ ≤ 2,5 x ВГН (при метастазах в печень ≤ 5 x UNL допустимо обеспечение ЩФ также ≤ 6 x UNL)

* Клиренс креатинина измеряется непосредственно путем отбора проб мочи за 24 часа или рассчитывается по соответствующей формуле, приведенной ниже: Женщины: СКФ = 1,04 x (140-возраст) x вес в кг/креатинин сыворотки в мкмоль/л Мужчины: СКФ = 1,23 x (140) -возраст) x вес в кг/креатинин сыворотки в мкмоль/л

• Согласие пациента должно быть получено надлежащим образом в соответствии с применимыми местными и нормативными требованиями. Каждый пациент должен подписать форму согласия до включения в исследование, чтобы документально подтвердить свое желание участвовать.
• Пациенты должны быть доступны для лечения и последующего наблюдения. Пациенты, рандомизированные для участия в этом исследовании, должны получать лечение и наблюдаться в участвующем центре.
• В соответствии с политикой CCTG лечение по протоколу должно начаться в течение 2 рабочих дней после рандомизации пациента.

Критерий исключения:

• Пациенты с другими нелеченными злокачественными новообразованиями в анамнезе или злокачественными новообразованиями, которые требовали терапии в течение последних 2 лет.
• Симптоматических метастазов в головной мозг или компрессии спинного мозга нет. К участию допускаются пациенты с бессимптомными метастазами в головной/спинной мозг, которым не запланирована лучевая терапия, или которые прошли лечение и имеют стабильное состояние без стероидов (или на снижающейся дозе) и противосудорожных препаратов.
• Пациенты с серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе:
• любые факторы, которые повышают риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет) или средний корригированный интервал QT в покое (QTc) > 470 мс
• неконтролируемая артериальная гипертензия (АД ≥ 150/95 мм рт.ст., несмотря на медикаментозную терапию)
• острый коронарный синдром в течение 6 месяцев до начала лечения
• стенокардия II-IV степени Канадского сердечно-сосудистого общества (несмотря на медикаментозную терапию)
• симптоматическая сердечная недостаточность (NYHA II-IV)
• предшествующая или текущая кардиомиопатия
• фибрилляция предсердий с частотой желудочков > 100 ударов в минуту в покое
• тяжелая болезнь клапанов сердца. Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые не соответствуют вышеуказанным критериям исключения, должны иметь исходную ФВ ЛЖ ≥ 50%.
• Любые признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, активной инфекции, активного геморрагического диатеза или трансплантации почки, включая любого пациента с известным наличием гепатита В, гепатита С или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Пациенты с нейропатией > 1 степени или другими состояниями, исключающими лечение по стандартному запланированному режиму химиотерапии. Проконсультируйтесь с CCTG по поводу пациентов с локализованными нейропатиями, поскольку такие пациенты могут иметь право на участие в программе.
• Пациенты с серьезными заболеваниями желудочно-кишечного тракта и неспособные глотать капсулы.
• Пациенты, принимающие мощные ингибиторы или индукторы CYP3A4/5, CYP2C19 и CYP1A2 (должны были прекратить прием в течение 2 недель до рандомизации или за 3 недели для зверобоя). Пациенты, которые не согласны избегать употребления большого количества грейпфрутов и севильских апельсинов (и других продуктов, содержащих эти фрукты, например грейпфрутовый сок или мармелад) и не принимайте добавки витамина Е или поливитамины.

Пациенты, которым необходимы пероральные антикоагулянты (кумадин), имеют право на участие в программе при условии повышенной бдительности в отношении мониторинга МНО в начале приема селуметиниба. Если это оправдано с медицинской точки зрения и доступно лечение, исследователю следует рассмотреть возможность перевода этих пациентов на низкомолекулярный гепарин.

• Пациенты с центральной серозной ретинопатией в анамнезе или с окклюзией вен сетчатки, высоким внутриглазным давлением (≥ 21 мм) или неконтролируемой глаукомой (независимо от ВГД). Пациенты со зрительными симптомами перед рандомизацией должны пройти офтальмологическое обследование.
• Беременные или кормящие женщины. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче в течение 7 дней до рандомизации. Мужчины и женщины детородного возраста должны согласиться использовать адекватные средства контрацепции.
• Пациенты, которые не согласны избегать чрезмерного пребывания на солнце и использовать адекватную защиту от солнца.
• Меры предосторожности, специфичные для селуметиниба, для пациентов азиатской национальности:

Экспозиция селуметиниба в плазме (Cmax и AUC) выше на популяционном уровне у лиц азиатского происхождения примерно в 1,5–2 раза у неяпонских азиатов и японцев по сравнению с западными субъектами. Однако диапазон воздействия у азиатских и западных пациентов перекрывается, и более высокий средний уровень воздействия в плазме не был связан с изменением профиля переносимости однократной дозы селуметиниба.

Исследователи должны сделать клиническое заключение относительно того, перевешивает ли потенциальный риск более высокой экспозиции селуметиниба в плазме и потенциальных нежелательных явлений потенциальную пользу от лечения селуметинибом.