Selumetinib hos pasienter som får pemetrexed og platinabasert kjemoterapi ved avansert eller metastatisk KRAS villtype eller ukjent ikke-squamous NSCLC

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk og/eller cytologisk bekreftet ikke-plateepitel, KRAS villtype eller ukjent, ikke-småcellet lungekreft som er stadium IIIB eller IV, metastatisk eller ikke-opererbar og som det ikke finnes standard kurative tiltak for.
• Alle pasienter må ha en formalinfiksert parafininnstøpt tumorblokk (fra primær eller metastatisk tumor) tilgjengelig for korrelative studier og må ha gitt informert samtykke for frigjøring av blokken for korrelative studier.
• Pasienter må ha minst ett sykdomssted som er endimensjonalt målbart som følger:
• Målbar sykdom definert som minst én mållesjon som ikke har blitt bestrålt eller har utviklet seg etter stråling og kan måles nøyaktig i minst én dimensjon ved RECIST 1.1-kriterier.
• Røntgen thorax ≥ 20 mm
• CT/MR-skanning (med skivetykkelse < 5 mm) ≥ 10 mm --> lengste diameter
• Fysisk undersøkelse (ved bruk av skyvelære) ≥ 10 mm
• Lymfeknuter ved CT-skanning ≥ 15 mm --> målt i kort akse
• Tilstedeværelse av klinisk og/eller radiologisk dokumentert sykdom (bare markørpositive pasienter er ikke kvalifisert). Alle radiologistudier må utføres innen 28 dager før randomisering (innen 35 dager hvis negativ).
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1
• Tidligere terapikirurgi: Tidligere større kirurgi er tillatt forutsatt at det har gått minst 14 dager før pasientens randomisering og at sårheling har funnet sted.

Stråling: Forutgående ekstern strålestråling er tillatt forutsatt at det har gått minst 4 uker mellom siste dose og påmelding til forsøket.

Kjemoterapi og systemisk terapi: Tidligere behandling med ALK-hemmere er tillatt. Pasienter kan ikke ha mottatt tidligere MEK-hemmere eller andre tyrosinkinasehemmere (inkludert EGFR-hemmere av noe slag). Pasienter kan ha mottatt vaksiner, immunterapi eller andre midler som ikke er MEK/tyrosinkinasehemmere i adjuvant setting eller for avansert eller metastatisk sykdom.

Tidligere adjuvant platinabasert kjemoterapi eller kombinert kjemoradioterapi med kurativ hensikt er tillatt forutsatt gjennomført minst ett år før påmelding. Ingen tidligere cytotoksisk kjemoterapi for avansert/metastatisk sykdom er tillatt.

- Laboratoriekrav (må gjøres innen 7 dager før randomisering)

Nøytrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L Blodplater ≥ 100 x 10^9/L

Biokjemi:

Kreatininclearance* ≥ 50 ml/min Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN AST og ALT ≤ 2,5 x ULN (hvis levermetastaser ≤ 5x UNL er tillatt, gir ALP også ≤ 6 x UNL)

* Kreatininclearance måles direkte ved 24-timers urinprøvetaking eller som beregnet med passende formel nedenfor: Kvinner: GFR = 1,04 x (140-alder) x vekt i kg/serumkreatinin i μmol/L Hanner: GFR = 1,23 x (140) -alder) x vekt i kg/serumkreatinin i μmol/L

• Pasientsamtykke må innhentes på passende måte i samsvar med gjeldende lokale og regulatoriske krav. Hver pasient må signere et samtykkeskjema før påmelding til forsøket for å dokumentere sin vilje til å delta
• Pasienter skal være tilgjengelige for behandling og oppfølging. Pasienter som er randomisert i denne studien må behandles og følges ved det deltakende senteret
• I samsvar med CCTG-policyen skal protokollbehandlingen starte innen 2 virkedager etter pasientens randomisering

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med en historie med andre ubehandlede maligniteter eller maligniteter som krevde behandling i løpet av de siste 2 årene
• Ingen symptomatiske hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon. Pasienter med asymptomatisk hjerne-/ryggmargsmetastaser som ikke er planlagt for stråling, eller som har blitt behandlet og er stabile av steroider (eller på en avtagende dose) og antikonvulsiva er kvalifisert.
• Pasienter med betydelig hjertesykdom, inkludert:
• noen faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser (f. hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år) eller gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) > 470 msek.
• ukontrollert hypertensjon (BP ≥ 150/95 mmHg til tross for medisinsk behandling)
• akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før behandlingsstart
• angina Canadian Cardiovascular Society Grade II-IV (til tross for medisinsk behandling)
• symptomatisk hjertesvikt (NYHA II-IV)
• tidligere eller nåværende kardiomyopati
• atrieflimmer med ventrikkelfrekvens > 100 bpm i hvile
• alvorlig hjerteklaffsykdom Pasienter med hjertesykdom, som ikke oppfyller eksklusjonskriteriene ovenfor, må ha en baseline LVEF ≥ 50 %.
• Ethvert bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom, aktiv infeksjon, aktive blødningsdiateser eller nyretransplantasjon, inkludert enhver pasient som er kjent for å ha hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV).
• Pasienter som har nevropati > grad 1 eller andre tilstander som utelukker behandling med det planlagte standard kjemoterapiregimet. Konsulter CCTG for pasienter med lokaliserte nevropatier, da slike pasienter kan være aktuelle.
• Pasienter som har betydelig gastrointestinal sykdom og som ikke er i stand til å svelge kapsler.
• Pasienter på potente hemmere eller induktorer av CYP3A4/5, CYP2C19 og CYP1A2 (må ha seponert innen 2 uker før randomisering eller 3 uker for johannesurt). Pasienter som ikke godtar å unngå inntak av store mengder grapefrukt og Sevilla-appelsiner (og andre produkter som inneholder disse fruktene, f.eks. grapefruktjuice eller marmelade) og ikke ta vitamin E-tilskudd eller multivitamintilskudd.

Pasienter som trenger orale antikoagulantia (Coumadin) er kvalifisert forutsatt at det er økt årvåkenhet med hensyn til INR-overvåking ved oppstart av dosering med selumetinib. Hvis det er medisinsk hensiktsmessig og behandling er tilgjengelig, bør etterforskeren vurdere å bytte disse pasientene til LMW-heparin.

• Pasienter med nåværende eller tidligere historie med sentral serøs retinopati eller retinal veneokklusjon, høyt intraokulært trykk (≥ 21 mm) eller ukontrollert glaukom (uavhengig av IOP). Pasienter med visuelle symptomer bør gjennomgå oftalmologisk undersøkelse før randomisering.
• Gravide eller ammende kvinner. Kvinner i fertil alder må ha en uringraviditetstest påvist negativ innen 7 dager før randomisering. Menn og kvinner i fertil alder må godta å bruke adekvat prevensjon
• Pasienter som ikke godtar å unngå overdreven soleksponering og bruker tilstrekkelig solbeskyttelse.
• Selumetinib-spesifikke forholdsregler for pasienter med asiatisk etnisitet:

Plasmaeksponering av selumetinib (Cmax og AUC) er høyere, på et populasjonsnivå, hos personer av asiatisk avstamning med omtrent 1,5 til 2 ganger hos ikke-japanske asiater og japanske personer, sammenlignet med vestlige forsøkspersoner. Imidlertid er det overlapping i eksponeringsområdet for asiatiske og vestlige forsøkspersoner, og den høyere gjennomsnittlige plasmaeksponeringen var ikke assosiert med en endring i toleranseprofilen til enkeltdose selumetinib.

Undersøkere bør foreta en klinisk vurdering av om den potensielle risikoen for å oppleve høyere plasmaeksponering for selumetinib og potensielle bivirkninger oppveier den potensielle fordelen ved behandling med selumetinib.