Selumetinib bei Patienten, die eine Pemetrexed- und Platin-basierte Chemotherapie bei fortgeschrittenem oder metastasiertem KRAS-Wildtyp oder unbekanntem nicht-Plattenepithelkarzinom erhalten

Einschlusskriterien:

• Bei den Patienten muss ein histologisch und/oder zytologisch bestätigter nicht-Plattenepithelkarzinom vom KRAS-Wildtyp oder ein unbekannter, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs im Stadium IIIB oder IV vorliegen, der metastasiert oder inoperabel ist und für den es keine Standardheilungsmaßnahmen gibt.
• Alle Patienten müssen über einen formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Tumorblock (aus einem primären oder metastasierten Tumor) für korrelative Studien verfügen und eine Einverständniserklärung zur Freigabe des Blocks für korrelative Studien abgegeben haben.
• Patienten müssen mindestens einen Krankheitsherd haben, der wie folgt eindimensional messbar ist:
• Messbare Krankheit definiert als mindestens eine Zielläsion, die nicht bestrahlt wurde oder nach der Bestrahlung fortgeschritten ist und in mindestens einer Dimension anhand der RECIST 1.1-Kriterien genau gemessen werden kann.
• Röntgenaufnahme des Brustkorbs ≥ 20 mm
• CT/MRT-Scan (mit Schichtdicke < 5 mm) ≥ 10 mm --> längster Durchmesser
• Körperliche Untersuchung (mit Messschiebern) ≥ 10 mm
• Lymphknoten im CT-Scan ≥ 15 mm --> gemessen in der kurzen Achse
• Vorliegen einer klinisch und/oder radiologisch dokumentierten Erkrankung (nur Marker-positive Patienten sind nicht teilnahmeberechtigt). Alle radiologischen Studien müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung durchgeführt werden (innerhalb von 35 Tagen, wenn negativ).
• Alter ≥ 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
• Vorhergehende Therapieoperation: Eine frühere größere Operation ist zulässig, sofern sie mindestens 14 Tage vor der Randomisierung des Patienten stattgefunden hat und eine Wundheilung stattgefunden hat.

Bestrahlung: Eine vorherige Bestrahlung mit externen Strahlen ist zulässig, sofern zwischen der letzten Dosis und der Anmeldung zur Studie mindestens 4 Wochen vergangen sind.

Chemotherapie und systemische Therapie: Eine vorherige Therapie mit ALK-Hemmern ist zulässig. Die Patienten haben möglicherweise zuvor keine MEK-Inhibitoren oder andere Tyrosinkinase-Inhibitoren (einschließlich EGFR-Inhibitoren jeglicher Art) erhalten. Patienten haben möglicherweise im adjuvanten Rahmen oder bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung Impfstoffe, Immuntherapie oder andere Wirkstoffe erhalten, die keine MEK/Tyrosinkinaseinhibitoren sind.

Eine vorherige adjuvante platinbasierte Chemotherapie oder kombinierte Radiochemotherapie mit kurativer Absicht ist zulässig, sofern sie mindestens ein Jahr vor der Einschreibung abgeschlossen wurde. Eine vorherige zytotoxische Chemotherapie bei fortgeschrittener/metastasierender Erkrankung ist nicht zulässig.

- Laboranforderungen (muss innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung erfolgen)

Neutrophile ≥ 1,5 x 10^9/L Thrombozyten ≥ 100 x 10^9/L

Biochemie:

Kreatinin-Clearance* ≥ 50 ml/min Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN AST und ALT ≤ 2,5 x ULN (wenn Lebermetastasen ≤ 5x UNL zulässig sind, vorausgesetzt ALP ebenfalls ≤ 6 x UNL)

* Die Kreatinin-Clearance muss direkt anhand von 24-Stunden-Urinproben gemessen oder anhand der entsprechenden Formel unten berechnet werden: Frauen: GFR = 1,04 x (140-Alter) x Gewicht in kg/Serumkreatinin in μmol/L Männer: GFR = 1,23 x (140 -Alter) x Gewicht in kg/Serumkreatinin in μmol/L

• Die Zustimmung des Patienten muss entsprechend den geltenden lokalen und behördlichen Anforderungen eingeholt werden. Jeder Patient muss vor der Aufnahme in die Studie eine Einverständniserklärung unterzeichnen, um seine Bereitschaft zur Teilnahme zu dokumentieren
• Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge erreichbar sein. Patienten, die in diese Studie randomisiert wurden, müssen im teilnehmenden Zentrum behandelt und überwacht werden
• Gemäß der CCTG-Richtlinie muss die Protokollbehandlung innerhalb von 2 Arbeitstagen nach der Randomisierung des Patienten beginnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einer Vorgeschichte anderer unbehandelter bösartiger Erkrankungen oder bösartiger Erkrankungen, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine Therapie erforderten
• Keine symptomatischen Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit asymptomatischen Hirn-/Rückenmarksmetastasen, bei denen keine Bestrahlung geplant ist oder die behandelt wurden und bei denen die Gabe von Steroiden (oder einer abnehmenden Dosis) und Antikonvulsiva stabil ist.
• Patienten mit schwerer Herzerkrankung, einschließlich:
• alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes langes QT-Syndrom, Familienanamnese mit langem QT-Syndrom oder unerklärlicher plötzlicher Tod unter 40 Jahren) oder mittleres korrigiertes Ruhe-QT-Intervall (QTc) > 470 ms
• unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck ≥ 150/95 mmHg trotz medikamentöser Therapie)
• akutes Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn
• Angina pectoris Grad II–IV der Canadian Cardiovascular Society (trotz medikamentöser Therapie)
• symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA II-IV)
• frühere oder aktuelle Kardiomyopathie
• Vorhofflimmern mit einer ventrikulären Frequenz > 100 Schlägen pro Minute in Ruhe
• schwere Herzklappenerkrankung Patienten mit Herzerkrankung, die die oben genannten Ausschlusskriterien nicht erfüllen, müssen einen LVEF-Ausgangswert von ≥ 50 % haben.
• Alle Anzeichen einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung, einer aktiven Infektion, einer aktiven Blutungsdiathese oder einer Nierentransplantation, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie an Hepatitis B, Hepatitis C oder dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) leiden.
• Patienten mit Neuropathie > Grad 1 oder anderen Erkrankungen, die eine Behandlung mit der geplanten Standard-Chemotherapie ausschließen. Wenden Sie sich bei Patienten mit lokalisierten Neuropathien an die CCTG, da diese möglicherweise in Frage kommen.
• Patienten mit schweren Magen-Darm-Erkrankungen, die nicht in der Lage sind, Kapseln zu schlucken.
• Patienten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5, CYP2C19 und CYP1A2 einnehmen (muss innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung oder innerhalb von 3 Wochen bei Johanniskraut abgesetzt worden sein). Patienten, die nicht damit einverstanden sind, den Verzehr größerer Mengen Grapefruit und Sevilla-Orangen (und anderer Produkte, die diese Früchte enthalten, z. B. Grapefruitsaft oder Marmelade) und nehmen Sie keine Vitamin-E- oder Multivitaminpräparate ein.

Patienten, die orale Antikoagulanzien (Coumadin) benötigen, sind berechtigt, sofern bei Beginn der Gabe von Selumetinib eine erhöhte Wachsamkeit hinsichtlich der INR-Überwachung herrscht. Wenn dies medizinisch angemessen ist und eine Behandlung verfügbar ist, sollte der Prüfer die Umstellung dieser Patienten auf LMW-Heparin in Betracht ziehen.

• Patienten mit aktueller oder früherer zentraler seröser Retinopathie oder Netzhautvenenverschluss, hohem Augeninnendruck (≥ 21 mm) oder unkontrolliertem Glaukom (unabhängig vom Augeninnendruck). Patienten mit visuellen Symptomen sollten sich vor der Randomisierung einer augenärztlichen Untersuchung unterziehen.
• Schwangere oder stillende Frauen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung ein Urin-Schwangerschaftstest mit negativem Ergebnis vorliegen. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen
• Patienten, die nicht damit einverstanden sind, übermäßige Sonneneinstrahlung zu vermeiden und einen ausreichenden Sonnenschutz zu verwenden.
• Selumetinib-spezifische Vorsichtsmaßnahmen für Patienten asiatischer Abstammung:

Die Plasmaexposition von Selumetinib (Cmax und AUC) ist auf Bevölkerungsebene bei Personen asiatischer Abstammung bei nicht-japanischen Asiaten und japanischen Personen um etwa das 1,5- bis 2-fache höher als bei westlichen Personen. Es gibt jedoch Überschneidungen im Expositionsbereich asiatischer und westlicher Probanden, und die höhere durchschnittliche Plasmaexposition war nicht mit einer Änderung des Verträglichkeitsprofils einer Einzeldosis Selumetinib verbunden.

Forscher sollten eine klinische Beurteilung darüber treffen, ob das potenzielle Risiko einer höheren Selumetinib-Plasmaexposition und potenzieller unerwünschter Ereignisse den potenziellen Nutzen einer Behandlung mit Selumetinib überwiegt.