Selumetinibe em pacientes que recebem quimioterapia à base de pemetrexedo e platina em KRAS selvagem avançado ou metastático ou NSCLC não escamoso desconhecido

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer de pulmão de células não pequenas, não escamoso, KRAS selvagem ou desconhecido, confirmado histologicamente e/ou citologicamente, em estágio IIIB ou IV, metastático ou irressecável e para o qual não existem medidas curativas padrão.
• Todos os pacientes devem ter um bloco tumoral fixado em formalina e embebido em parafina (de tumor primário ou metastático) disponível para estudos correlativos e devem ter fornecido consentimento informado para a liberação do bloco para estudos correlativos.
• Os pacientes devem ter pelo menos um local de doença que seja mensurável unidimensionalmente da seguinte forma:
• Doença mensurável definida como pelo menos uma lesão alvo que não foi irradiada ou que progrediu após a radiação e pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão pelos critérios RECIST 1.1.
• Radiografia de tórax ≥ 20 mm
• Tomografia computadorizada/ressonância magnética (com espessura de corte < 5 mm) ≥ 10 mm --> diâmetro mais longo
• Exame físico (usando paquímetros) ≥ 10 mm
• Linfonodos por tomografia computadorizada ≥ 15 mm --> medidos no eixo curto
• Presença de doença documentada clínica e/ou radiologicamente (somente pacientes com marcador positivo não são elegíveis). Todos os estudos radiológicos devem ser realizados dentro de 28 dias antes da randomização (dentro de 35 dias se forem negativos).
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1
• Cirurgia de terapia anterior: Cirurgia de grande porte anterior é permitida, desde que tenha ocorrido pelo menos 14 dias antes da randomização do paciente e que a cicatrização da ferida tenha ocorrido.

Radiação: A radiação externa prévia é permitida, desde que tenham decorrido um mínimo de 4 semanas entre a última dose e a inscrição no estudo.

Quimioterapia e terapia sistêmica: É permitida terapia prévia com inibidores de ALK. Os pacientes podem não ter recebido anteriormente inibidores de MEK ou qualquer outro inibidor de tirosina quinase (incluindo inibidores de EGFR de qualquer tipo). Os pacientes podem ter recebido vacinas, imunoterapia ou outros agentes que não sejam inibidores de MEK/tirosina quinase no cenário adjuvante ou para doença avançada ou metastática.

Quimioterapia adjuvante anterior à base de platina ou quimiorradioterapia combinada com intenção curativa é permitida, desde que concluída pelo menos um ano antes da inscrição. Nenhuma quimioterapia citotóxica anterior para doença avançada/metastática é permitida.

- Requisitos laboratoriais (devem ser feitos dentro de 7 dias antes da randomização)

Neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L

Bioquímica:

Depuração de creatinina* ≥ 50 ml/min Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN AST e ALT ≤ 2,5 x LSN (se metástases hepáticas ≤ 5x UNL são permitidas, desde que ALP também ≤ 6 x UNL)

* A depuração de creatinina deve ser medida diretamente por amostragem de urina de 24 horas ou conforme calculado pela fórmula apropriada abaixo: Mulheres: TFG = 1,04 x (140 anos) x peso em kg/creatinina sérica em μmol/L Homens: TFG = 1,23 x (140 -idade) x peso em kg/creatinina sérica em μmol/L

• O consentimento do paciente deve ser obtido adequadamente de acordo com os requisitos locais e regulamentares aplicáveis. Cada paciente deve assinar um formulário de consentimento antes da inscrição no estudo para documentar sua vontade de participar
• Os pacientes devem estar acessíveis para tratamento e acompanhamento. Os pacientes randomizados neste estudo devem ser tratados e acompanhados no centro participante
• De acordo com a política da CCTG, o tratamento do protocolo deve começar dentro de 2 dias úteis após a randomização do paciente

Critério de exclusão:

• Pacientes com histórico de outras doenças malignas não tratadas ou que necessitaram de terapia nos últimos 2 anos
• Sem metástases cerebrais sintomáticas ou compressão da medula espinhal. Pacientes com metástase cerebral/medula espinhal assintomática que não estão planejados para radiação, ou que foram tratados e estão estáveis ​​sem esteróides (ou em dose decrescente) e anticonvulsivantes são elegíveis.
• Pacientes com doença cardíaca significativa, incluindo:
• quaisquer factores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou o risco de acontecimentos arrítmicos (por ex. insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade) ou intervalo QT corrigido em repouso médio (QTc) > 470 mseg
• hipertensão não controlada (PA ≥ 150/95 mmHg apesar da terapia médica)
• síndrome coronariana aguda nos 6 meses anteriores ao início do tratamento
• angina Canadian Cardiovascular Society Grau II-IV (apesar da terapia médica)
• insuficiência cardíaca sintomática (NYHA II-IV)
• cardiomiopatia anterior ou atual
• fibrilação atrial com frequência ventricular > 100 bpm em repouso
• doença cardíaca valvular grave Pacientes com doença cardíaca, que não atendem aos critérios de exclusão acima, devem ter FEVE basal ≥ 50%.
• Qualquer evidência de doença sistêmica grave ou não controlada, infecção ativa, diátese hemorrágica ativa ou transplante renal, incluindo qualquer paciente com hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Pacientes com neuropatia > grau 1 ou outras condições que impeçam o tratamento com o regime de quimioterapia padrão planejado. Consulte o CCTG para pacientes com neuropatias localizadas, pois esses pacientes podem ser elegíveis.
• Pacientes com doença gastrointestinal significativa e que não conseguem engolir cápsulas.
• Pacientes em uso de inibidores ou indutores potentes de CYP3A4/5, CYP2C19 e CYP1A2 (devem ter descontinuado dentro de 2 semanas antes da randomização ou 3 semanas para erva de São João). Pacientes que não concordam em evitar a ingestão de grandes quantidades de toranja e laranjas de Sevilha (e outros produtos que contenham estas frutas, por ex. sumo de toranja ou marmelada) e não tomar suplementos de vitamina E ou suplementos multivitamínicos.

Pacientes que necessitam de anticoagulantes orais (Coumadin) são elegíveis, desde que haja maior vigilância em relação ao monitoramento do INR no início da administração de selumetinibe. Se for clinicamente apropriado e houver tratamento disponível, o investigador deve considerar a mudança desses pacientes para heparina LMW.

• Pacientes com história atual ou pregressa de retinopatia serosa central ou oclusão da veia retiniana, pressão intraocular elevada (≥ 21 mm) ou glaucoma não controlado (independentemente da PIO). Pacientes com sintomas visuais devem ser submetidos a exame oftalmológico antes da randomização.
• Mulheres grávidas ou lactantes. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina com resultado negativo nos 7 dias anteriores à randomização. Homens e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados
• Pacientes que não concordam em evitar exposição excessiva ao sol e usar proteção solar adequada.
• Precauções específicas do selumetinib para doentes de etnia asiática:

A exposição plasmática de selumetinib (Cmax e AUC) é superior, a nível populacional, em indivíduos de ascendência asiática, em aproximadamente 1,5 a 2 vezes em indivíduos asiáticos não japoneses e indivíduos japoneses, em comparação com indivíduos ocidentais. No entanto, existe uma sobreposição no intervalo de exposição experimentado por indivíduos asiáticos e ocidentais e a exposição plasmática média mais elevada não foi associada a uma alteração no perfil de tolerabilidade da dose única de selumetinib.

Os investigadores devem fazer um julgamento clínico sobre se o risco potencial de sofrer uma exposição plasmática mais elevada ao selumetinib e potenciais acontecimentos adversos supera o benefício potencial do tratamento com selumetinib.