Teranostisen ALK-uudelleenjärjestelyn havaitsemisen herkkyyden monikeskus validointi FISH-analyysillä ja kiertävien kasvainsolujen pakenevien mutaatioiden esiintyvyys keuhkosyöpäpotilaiden ei-invasiiviseen hoitoon (STALKLUNG01)

Potilaiden kelpoisuus kohdennettuihin hoitoihin perustuu molekyylitestiin, joka suoritetaan biopsialla kerätylle kasvainnäytteelle. Tämä invasiivinen toimenpide liittyy suhteellisen korkeaan sairastuvuusriskiin ja vaatii kalliin ja tärkeän teknisen alustan toimenpiteitä. Siten leikkauskelvottomat potilaat voidaan riistää mahdollisesti tehokkaammista hoidoista. "Nestemäinen biopsia" veressä olevista kiertävistä kasvainsoluista (CTC) ja niiden molekyylien karakterisointi on houkutteleva vaihtoehto näiden potilaiden kiireelliseen tarpeeseen. Lisäksi CTC-pohjaista molekyylitestiä ei tällä hetkellä ole rutiininomaisesti saatavilla.

Ei-pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC) sairastavien potilaiden viiden vuoden eloonjäämisaste on alhainen. Viimeaikaiset raportit osoittivat, että ALK:n uudelleenjärjestelyn havaitseminen kasvainkudoksessa antaa potilaille, joilla on myöhäisvaiheinen NSCLC, hyötyä krisotinibihoidosta.

Kuitenkin 1) ALK:n uudelleenjärjestelyn havaitseminen suoritetaan tällä hetkellä pienillä biopsioilla tai hienoneulaisilla aspiraatteilla, ja käytettävissä olevat rajoitetut kudosmäärät voivat estää sen. Kasvainkudosta on vaikea saada potilailta, joilla on pitkälle edennyt/metastaattinen keuhkosyöpä ja joille leikkaus on harvoin osa hoitoa. Vaihtoehtoisten ja tehokkaampien keinojen löytäminen ALK:n uudelleenjärjestelyn diagnosoimiseksi on kriittistä kysymystä sellaisten potilaiden tunnistamisessa, jotka voivat hyötyä krisotinibihoidosta. 2) Jotkut potilaat kehittävät resistenssin krisotinibille de novo ALK -mutaatioiden vuoksi.

Tässä ympäristössä kiertävät kasvainsolut (CTC:t), joiden on osoitettu olevan havaittavissa ISET-menetelmällä (Isolation by Size of Epithelial Tumor Cells) 80–100 %:lla myöhäisvaiheen keuhkosyöpäpotilaista, edustavat ei-invasiivista ja helposti saatavilla olevaa solua. kasvainmateriaalin lähde ALK:n uudelleenjärjestelyn arvioimiseksi ja mutaatioiden välttämiseksi kineettisellä tavalla. ISET-menetelmä julkaistiin ensimmäisen kerran vuonna 2000, ja useat riippumattomat ryhmät ovat nyt saaneet selville sen korkean herkkyyden ja spesifisyyden NSCLC:lle. ISETillä spesifisyys voidaan saavuttaa samoilla menetelmillä ja kriteereillä, joita sytopatologit käyttävät kiinteiden kasvainten diagnosoinnissa.

ISETin korkea herkkyys ja spesifisyys ovat kaksi olennaista lähtökohtaa tämän projektin toteutettavuuden kannalta. On myös saavutettu ISET:n eristämien CTC:iden alhaisen suorituskyvyn molekulaarinen karakterisointi. Jäljellä oleva haaste on kehittää korkean suorituskyvyn ISET-pohjaisia ​​molekyylitestejä yksilölliseen lääketieteeseen, jotka voidaan siirtää klinikoille.

Nizzan CHU:n ryhmä 1 ja Gustave Roussy -instituutin ryhmä 2 ovat osoittaneet, että ALK:n uudelleenjärjestelyn havaitseminen ISET:n eristämässä CTC:ssä on mahdollista ja yhdenmukainen vastaavissa kasvainkudoksissa saatujen tulosten kanssa. Tässä yhteydessä tämän projektin tavoitteena on saada 1) lopullinen prospektiivinen kliininen validointi CTC:n käytölle vaihtoehtona kasvainkudokselle ALK-analyysiin perustuvassa potilaiden kerrostuksessa; 2) todiste siitä, että pakenevat mutaatiot voidaan havaita varhain CTC:n kineettisellä analyysillä potilailla, joita hoidetaan krisotinibillä. ALK:n uudelleenjärjestelyä tutkitaan prospektiivisesti ISET:n eristämissä CTC:issä diagnoosin yhteydessä ja vaiheen IIIb/IV keuhkosyöpäpotilaiden seurannan aikana, ja de novo -mutaatioita tutkitaan potilailla, jotka ovat resistenttejä krisotinibille. Tämä tutkimus tarjoaa sekä kliinistä että taloudellista hyötyä edenneen keuhkosyövän potilaiden kohdennetussa hoidossa.

Tämä projekti on vahvasti omaperäinen, koska yhtään CTC-pohjaista ALK-uudelleenjärjestelytestiä ei ole toistaiseksi validoitu itsenäisesti kliinisillä näytteillä. Ei-invasiivisen teranostisen testin kehittäminen CTC:iden geneettisen analyysin avulla on kliinisesti tärkeä tavoite syöpäpotilaiden ei-invasiiviselle kerrostumiselle, jotta vältetään keuhkobiopsiaan ja leikkaukseen liittyvä sairastuvuus. Sen avulla voitaisiin määrittää potilaan kelpoisuus kohdennettuihin hoitoihin verinäyteanalyysin perusteella. CTC-pohjainen ALK-testi voi olla hyödyllinen ohjaamaan ALK-kohdennettua hoitoa keuhkosyöpäpotilailla. Lisäksi CTC-analyysiin perustuvien biomarkkereiden kehittäminen avaisi tien aggressiivisten syöpien ei-invasiiviseen seurantaan, kohdennettujen hoitojen vastustuskykyyn liittyvien mutaatioiden varhaiseen havaitsemiseen ja hoidon räätälöimiseen kehittyvien kasvainsolupopulaatioiden reaaliaikaiseen analyysiin. Tämän testin odotetaan parantavan merkittävästi potilaiden elämänlaatua välttäen invasiivisia diagnostisia toimenpiteitä.