Multicentrická validace citlivosti detekce teranostického přeuspořádání ALK analýzou FISH a prevalence unikajících mutací v cirkulujících nádorových buňkách pro neinvazivní léčbu pacientů s rakovinou plic (STALKLUNG01)

Způsobilost pacientů k cílené terapii závisí na molekulárním testu provedeném na vzorku nádoru odebraném biopsií. Tento invazivní postup je spojen s relativně vysokým rizikem morbidity a vyžaduje zásah nákladné a důležité technické platformy. Inoperabilní pacienti tak mohou být zbaveni potenciálně účinnějších terapií. "Tekutá biopsie" cirkulujících nádorových buněk (CTC) přítomných v krvi a jejich molekulární charakterizace je přitažlivou alternativou, jak uspokojit naléhavou potřebu těchto pacientů. Navíc v současnosti není běžně dostupný žádný molekulární test na bázi CTC.

Pětileté přežití pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) je nízké. Nedávné zprávy ukázaly, že detekce přeuspořádání ALK v nádorové tkáni umožňuje pacientům s pozdními stádii NSCLC těžit z léčby krizotinibem.

Nicméně 1) detekce přeuspořádání ALK se v současné době provádí na malých biopsiích nebo aspirátech tenkou jehlou a může být omezena dostupnými množstvími tkáně. Nádorovou tkáň je obtížné získat u pacientů s pokročilým/metastatickým karcinomem plic, u nichž je chirurgický zákrok součástí léčby jen zřídka. Nalezení alternativních a účinnějších způsobů diagnostiky přeuspořádání ALK jsou zásadní problémy pro identifikaci pacientů, kteří mohou mít prospěch z léčby krizotinibem; 2) u některých pacientů se vyvinula rezistence na krizotinib v důsledku de novo mutací ALK.

V tomto prostředí představují cirkulující nádorové buňky (CTC), u kterých bylo prokázáno, že jsou detekovatelné metodou ISET (Isolation by Size of Epithelial Tumor Cells) u 80 % až 100 % pacientů s pozdními stádii rakoviny plic, neinvazivní a snadno dostupné. zdroj nádorového materiálu pro posouzení přeuspořádání ALK a únikových mutací kinetickým způsobem. Metoda ISET byla poprvé publikována v roce 2000 a několik nezávislých týmů nyní prokázalo její vysokou citlivost a specificitu ISET pro NSCLC. Pomocí ISET lze dosáhnout specificity pomocí stejných metod a kritérií, jaké používají cytopatologové k diagnostice solidních nádorů.

Vysoká citlivost a specifičnost ISET jsou dva zásadní výchozí body pro proveditelnost tohoto současného projektu. Bylo také dosaženo nízkokapacitní molekulární charakterizace CTC izolovaných pomocí ISET. Zbývající výzva spočívá ve vývoji vysoce výkonných molekulárních testů na bázi ISET pro personalizovanou medicínu, které lze přenést na kliniky.

Tým 1 v CHU de Nice a tým 2 v Institutu Gustava Roussyho prokázaly, že detekce přeuspořádání ALK v CTC izolovaném pomocí ISET je proveditelná a v souladu s výsledky získanými v odpovídajících nádorových tkáních. V této souvislosti je cílem tohoto projektu získat 1) definitivní prospektivní klinickou validaci použití CTC jako alternativy k nádorové tkáni pro stratifikaci pacientů na základě analýzy ALK; 2) důkaz, že unikající mutace mohou být včas detekovány kinetickou analýzou CTC u pacientů léčených krizotinibem. Přeuspořádání ALK bude prospektivně zkoumáno v CTC izolovaných pomocí ISET při diagnóze a během sledování pacientů s karcinomem plic ve stadiu IIIb/IV a de novo mutacemi u pacientů s rezistencí na krizotinib. Tato studie poskytne klinický i ekonomický přínos cílené léčbě pacientů s pokročilým karcinomem plic.

Tento projekt je silně originální, protože žádný test přeuspořádání ALK založený na CTC nebyl dosud nezávisle validován s klinickými vzorky. Vývoj neinvazivního terapeutického testu prostřednictvím genetické analýzy CTC je klinicky relevantním cílem pro neinvazivní stratifikaci pacientů s rakovinou, aby se zabránilo morbiditě související s plicní biopsií a chirurgickým zákrokem. To by umožnilo určit způsobilost pacienta k cílené terapii na základě analýzy krevního vzorku. Test ALK založený na CTC by mohl být užitečný jako vodítko pro volbu cílené terapie ALK u pacientů s rakovinou plic. Kromě toho by vývoj biomarkerů založených na analýze CTC otevřel cestu k neinvazivnímu sledování agresivních rakovin, včasné detekci mutací spojených s rezistencí vůči cíleným terapiím a přizpůsobení léčby analýze vyvíjejících se populací nádorových buněk v reálném čase. Očekává se, že tento test výrazně zlepší kvalitu života pacientů bez invazivních diagnostických postupů.