Multisenter validering av sensitiviteten til deteksjon av teranostisk ALK-omorganisering ved FISH-analyse og prevalens av unnslippende mutasjoner i sirkulerende tumorceller for ikke-invasiv behandling av lungekreftpasienter (STALKLUNG01)

Pasienters valgbarhet til målrettede terapier er avhengig av en molekylær test utført på en svulstprøve samlet ved biopsi. Denne invasive prosedyren er assosiert med en relativ høy risiko for sykelighet og krever inngrep fra en kostbar og viktig teknisk plattform. Dermed kan inoperable pasienter bli fratatt potensielt mer effektive terapier. En "flytende biopsi" av sirkulerende tumorceller (CTC) som finnes i blodet og deres molekylære karakterisering er et tiltalende alternativ for å møte et presserende behov for disse pasientene. Dessuten er ingen CTC-basert molekylær test for øyeblikket rutinemessig tilgjengelig.

5-års overlevelsesraten for pasienter med ikke-småcellet lungekarsinom (NSCLC) er lav. Nylige rapporter viste at påvisning av en ALK-omorganisering i svulstvevet gjør at pasienter med sent stadium av NSCLC kan dra nytte av crizotinib-behandling.

Imidlertid, 1) påvisningen av en ALK-omorganisering utføres for tiden på små biopsier eller finnålsaspirater og kan hindres av de begrensede vevsmengdene som er tilgjengelige. Tumorvev er vanskelig å få tak i hos pasienter med avansert/metastatisk lungekreft hvor kirurgi sjelden er en del av behandlingen. Å finne alternative og mer effektive metoder for å diagnostisere en ALK-omorganisering er kritiske spørsmål for å identifisere pasienter som kan ha nytte av behandling med crizotinib; 2) noen pasienter utvikler resistens mot crizotinib på grunn av de novo ALK-mutasjoner.

I denne innstillingen representerer sirkulerende tumorceller (CTC), som har vist seg å være påvisbare ved ISET-metoden (Isolation by Size of Epithelial Tumor Cells) i 80 % til 100 % av sene stadier av lungekreftpasienter en ikke-invasiv og lett tilgjengelig kilde til tumormateriale for å vurdere ALK-omorganisering og unnslippe mutasjoner på en kinetisk måte. ISET-metoden ble først publisert i 2000 og flere uavhengige team har nå etablert sin høye sensitivitet og spesifisitet til ISET for NSCLC. Med ISET kan spesifisitet oppnås ved å bruke de samme metodene og kriteriene som brukes av cytopatologer for å diagnostisere solide svulster.

Den høye sensitiviteten og spesifisiteten til ISET er to essensielle utgangspunkt for gjennomførbarheten av dette nåværende prosjektet. Molekylær karakterisering med lav gjennomstrømning av CTC-er isolert av ISET har også blitt oppnådd. Den gjenværende utfordringen består i å utvikle ISET-baserte molekylære tester med høy ytelse for personlig medisin som kan overføres til klinikkene.

Team 1 ved CHU de Nice og Team 2 ved Gustave Roussy Institute har demonstrert at deteksjon av en ALK-omorganisering i CTC isolert av ISET er mulig og i samsvar med resultater oppnådd i tilsvarende tumorvev. I denne sammenhengen er målet med dette prosjektet å oppnå 1) en definitiv prospektiv klinisk validering av bruk av CTC som et alternativ til tumorvev for ALK-analysebasert pasientstratifisering; 2) et bevis på at unnslippende mutasjoner kan oppdages tidlig ved kinetisk analyse av CTC hos pasienter behandlet med crizotinib. ALK rearrangement vil bli prospektivt undersøkt i CTCs isolert av ISET ved diagnose og under oppfølging fra pasienter med stadium IIIb/IV lungekreft og de novo mutasjoner vil bli undersøkt hos pasienter med resistens mot crizotinib. Denne studien vil gi både kliniske og økonomiske fordeler til målrettet behandling av pasienter med avansert lungekreft.

Dette prosjektet er sterkt originalt ettersom ingen CTC-basert ALK omorganiseringstest har blitt uavhengig validert til nå med kliniske prøver. Utviklingen av ikke-invasiv teranostisk test gjennom genetisk analyse av CTC-er er et klinisk relevant mål for ikke-invasiv stratifisering av kreftpasienter, for å unngå sykelighet relatert til lungebiopsi og kirurgi. Det vil gjøre det mulig å bestemme pasientens berettigelse til målrettede terapier på en blodprøveanalyse. CTC-basert ALK-test kan være nyttig for å veilede valg av ALK-målrettet behandling hos pasienter med lungekreft. Videre vil utvikling av biomarkører basert på CTCs-analyse åpne veien for ikke-invasiv oppfølging av aggressive kreftformer, tidlig påvisning av mutasjoner assosiert med resistens mot målrettede terapier og skreddersy behandling til en sanntidsanalyse av de utviklende tumorcellepopulasjonene. Denne testen forventes å markant forbedre pasientenes livskvalitet ved å unngå invasive diagnostiske prosedyrer.