Validación multicéntrica de la sensibilidad de la detección de reordenamiento de ALK teranóstico mediante análisis FISH y prevalencia de mutaciones de escape en células tumorales circulantes para el tratamiento no invasivo de pacientes con cáncer de pulmón (STALKLUNG01)

La elegibilidad de los pacientes para las terapias dirigidas se basa en una prueba molecular realizada en una muestra de tumor recolectada por biopsia. Este procedimiento invasivo se asocia con un riesgo de morbilidad relativamente alto y requiere la intervención de una plataforma técnica costosa e importante. Por lo tanto, los pacientes inoperables pueden verse privados de terapias potencialmente más eficientes. Una "biopsia líquida" de Células Tumorales Circulantes (CTCs) presentes en la sangre y su caracterización molecular es una alternativa atractiva para atender una necesidad urgente de estos pacientes. Además, actualmente no se dispone de forma rutinaria de ninguna prueba molecular basada en CTC.

La tasa de supervivencia a 5 años de los pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es baja. Informes recientes demostraron que la detección de un reordenamiento de ALK en el tejido tumoral permite que los pacientes con NSCLC en etapas tardías se beneficien del tratamiento con crizotinib.

Sin embargo, 1) la detección de un reordenamiento de ALK se realiza actualmente en biopsias pequeñas o aspirados con aguja fina y puede verse obstaculizada por las cantidades limitadas de tejido disponibles. El tejido tumoral es difícil de obtener en pacientes con cáncer de pulmón avanzado/metastásico para quienes la cirugía rara vez es un componente del tratamiento. Encontrar medios alternativos y más efectivos para diagnosticar un reordenamiento de ALK es un tema crítico para identificar a los pacientes que pueden beneficiarse del tratamiento con crizotinib; 2) algunos pacientes desarrollan resistencia a crizotinib debido a mutaciones ALK de novo.

En este entorno, las células tumorales circulantes (CTC), que han demostrado ser detectables mediante el método ISET (Aislamiento por tamaño de células tumorales epiteliales) en el 80 % al 100 % de los pacientes con cáncer de pulmón en estadios avanzados, representan un método no invasivo y de fácil acceso. fuente de material tumoral para evaluar el reordenamiento de ALK y escapar de mutaciones de una manera cinética. El método ISET se publicó por primera vez en 2000 y varios equipos independientes ahora han establecido su alta sensibilidad y especificidad de ISET para NSCLC. Con ISET, la especificidad se puede lograr usando los mismos métodos y criterios que usan los citopatólogos para diagnosticar tumores sólidos.

La alta sensibilidad y especificidad de ISET son dos puntos de partida esenciales para la viabilidad del presente proyecto. También se logró la caracterización molecular de bajo rendimiento de CTC aisladas por ISET. El reto restante consiste en desarrollar pruebas moleculares basadas en ISET de alto rendimiento para medicina personalizada que sean transferibles a las clínicas.

El Equipo 1 del CHU de Niza y el Equipo 2 del Instituto Gustave Roussy han demostrado que la detección de un reordenamiento de ALK en CTC aislado por ISET es factible y consistente con los resultados obtenidos en los tejidos tumorales correspondientes. En este contexto, el objetivo de este proyecto es obtener 1) una validación clínica prospectiva definitiva del uso de CTC como alternativa al tejido tumoral para la estratificación de pacientes basada en análisis ALK; 2) una prueba de que las mutaciones que escapan pueden detectarse temprano mediante análisis cinético de CTC en pacientes tratados con crizotinib. El reordenamiento de ALK se investigará prospectivamente en CTC aisladas por ISET en el momento del diagnóstico y durante el seguimiento de pacientes con cáncer de pulmón en estadio IIIb/IV y se buscarán mutaciones de novo en pacientes con resistencia a crizotinib. Este estudio proporcionará beneficios tanto clínicos como económicos al tratamiento dirigido de pacientes con cáncer de pulmón avanzado.

Este proyecto es muy original ya que ninguna prueba de reordenamiento de ALK basada en CTC ha sido validada de forma independiente hasta ahora con muestras clínicas. El desarrollo de pruebas teranósticas no invasivas a través del análisis genético de CTC es un objetivo clínicamente relevante para la estratificación no invasiva de pacientes con cáncer, evitando la morbilidad relacionada con la biopsia y cirugía pulmonar. Permitiría determinar la elegibilidad del paciente para terapias dirigidas en un análisis de muestra de sangre. La prueba ALK basada en CTC podría ser útil para guiar la elección de la terapia dirigida ALK en pacientes con cáncer de pulmón. Además, el desarrollo de biomarcadores basados ​​en el análisis de CTC abriría el camino al seguimiento no invasivo de cánceres agresivos, la detección temprana de mutaciones asociadas con la resistencia a terapias dirigidas y la adaptación del tratamiento a un análisis en tiempo real de las poblaciones de células tumorales en evolución. Se espera que esta prueba mejore notablemente la calidad de vida de los pacientes evitando procedimientos de diagnóstico invasivos.