Validation multicentrique de la sensibilité de la détection du réarrangement théranostique ALK par analyse FISH et prévalence des mutations échappées dans les cellules tumorales circulantes pour la prise en charge non invasive des patients atteints d'un cancer du poumon (STALKLUNG01)

L'éligibilité des patients aux thérapies ciblées repose sur un test moléculaire réalisé sur un échantillon tumoral prélevé par biopsie. Cette procédure invasive est associée à un risque relativement élevé de morbidité et nécessite l'intervention d'un plateau technique coûteux et important. Ainsi, les patients inopérables peuvent être privés de thérapies potentiellement plus efficaces. Une « biopsie liquide » des Cellules Tumorales Circulantes (CTC) présentes dans le sang et leur caractérisation moléculaire est une alternative séduisante pour répondre à un besoin urgent de ces patients. De plus, aucun test moléculaire à base de CTC n'est actuellement disponible en routine.

Le taux de survie à 5 ans des patients atteints de carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC) est faible. Des rapports récents ont démontré que la détection d'un réarrangement ALK dans le tissu tumoral permet aux patients atteints d'un CBNPC de stade avancé de bénéficier d'un traitement au crizotinib.

Cependant, 1) la détection d'un réarrangement ALK est actuellement effectuée sur de petites biopsies ou des ponctions à l'aiguille fine et peut être entravée par les quantités limitées de tissus disponibles. Le tissu tumoral est difficile à obtenir chez les patients atteints d'un cancer du poumon avancé/métastatique pour qui la chirurgie est rarement une composante du traitement. Trouver des moyens alternatifs et plus efficaces pour diagnostiquer un réarrangement ALK est un enjeu crucial pour identifier les patients susceptibles de bénéficier d'un traitement par crizotinib ; 2) certains patients développent une résistance au crizotinib en raison de mutations ALK de novo.

Dans ce contexte, les cellules tumorales circulantes (CTC), qui se sont avérées détectables par la méthode ISET (Isolation by Size of Epithelial Tumor Cells) chez 80 % à 100 % des patients atteints d'un cancer du poumon au stade avancé, représentent une solution non invasive et facilement accessible. source de matériel tumoral pour évaluer le réarrangement ALK et échapper aux mutations de manière cinétique. La méthode ISET a été publiée pour la première fois en 2000 et plusieurs équipes indépendantes ont maintenant établi sa haute sensibilité et spécificité de l'ISET pour le NSCLC. Avec ISET, la spécificité peut être obtenue en utilisant les mêmes méthodes et critères utilisés par les cytopathologistes pour diagnostiquer les tumeurs solides.

La sensibilité et la spécificité élevées de l'ISET sont deux points de départ essentiels pour la faisabilité du présent projet. La caractérisation moléculaire à faible débit des CTC isolées par ISET a également été réalisée. Le défi restant consiste à développer des tests moléculaires à haut débit basés sur l'ISET pour la médecine personnalisée et transférables aux cliniques.

L'équipe 1 du CHU de Nice et l'équipe 2 de l'Institut Gustave Roussy ont démontré que la détection d'un réarrangement ALK dans le CTC isolé par ISET est faisable et cohérente avec les résultats obtenus dans les tissus tumoraux correspondants. Dans ce contexte, l'objectif de ce projet est d'obtenir 1) une validation clinique prospective définitive de l'utilisation du CTC comme alternative au tissu tumoral pour la stratification des patients basée sur l'analyse ALK ; 2) une preuve que les mutations échappées peuvent être détectées précocement par l'analyse cinétique des CTC chez les patients traités par crizotinib. Le réarrangement ALK sera étudié de manière prospective dans les CTC isolés par ISET au moment du diagnostic et pendant le suivi des patients atteints d'un cancer du poumon de stade IIIb/IV et les mutations de novo seront recherchées chez les patients résistants au crizotinib. Cette étude apportera des avantages à la fois cliniques et économiques au traitement ciblé des patients atteints d'un cancer du poumon avancé.

Ce projet est fortement original car aucun test de réarrangement ALK à base de CTC n'a été validé de manière indépendante à ce jour avec des échantillons cliniques. Le développement d'un test théranostique non invasif par l'analyse génétique des CTC est un objectif cliniquement pertinent pour la stratification non invasive des patients atteints de cancer, évitant la morbidité liée à la biopsie pulmonaire et à la chirurgie. Il permettrait de déterminer l'éligibilité du patient aux thérapies ciblées sur une analyse d'échantillon sanguin. Le test ALK basé sur le CTC pourrait être utile pour guider le choix d'un traitement ciblé ALK chez les patients atteints d'un cancer du poumon. De plus, le développement de biomarqueurs basés sur l'analyse des CTC ouvrirait la voie au suivi non invasif des cancers agressifs, à la détection précoce des mutations associées à la résistance aux thérapies ciblées et à l'adaptation du traitement à une analyse en temps réel des populations de cellules tumorales en évolution. Ce test devrait améliorer considérablement la qualité de vie des patients en évitant les procédures de diagnostic invasives.