Wieloośrodkowa walidacja czułości teranostycznego wykrywania przegrupowań ALK za pomocą analizy FISH i częstości występowania uciekających mutacji w krążących komórkach nowotworowych w nieinwazyjnym leczeniu pacjentów z rakiem płuca (STALKLUNG01)

Kwalifikacja pacjentów do terapii celowanych opiera się na badaniu molekularnym wykonanym na próbce guza pobranej w drodze biopsji. Ta inwazyjna procedura wiąże się ze stosunkowo wysokim ryzykiem zachorowalności i wymaga interwencji kosztownej i ważnej platformy technicznej. W ten sposób nieoperacyjni pacjenci mogą zostać pozbawieni potencjalnie skuteczniejszych terapii. „Biopsja płynna” krążących komórek nowotworowych (CTC) obecnych we krwi i ich charakterystyka molekularna jest atrakcyjną alternatywą dla zaspokojenia pilnej potrzeby tych pacjentów. Ponadto żaden test molekularny oparty na CTC nie jest obecnie rutynowo dostępny.

5-letni wskaźnik przeżycia pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) jest niski. Ostatnie doniesienia wykazały, że wykrycie rearanżacji ALK w tkance guza pozwala pacjentom z późnym stadium NSCLC odnieść korzyść z leczenia kryzotynibem.

Jednak 1) wykrywanie rearanżacji ALK jest obecnie wykonywane na małych biopsjach lub aspiratach cienkoigłowych i może być utrudnione przez ograniczone ilości dostępnych tkanek. Tkanka nowotworowa jest trudna do uzyskania u pacjentów z zaawansowanym/przerzutowym rakiem płuca, u których operacja rzadko jest elementem leczenia. Znalezienie alternatywnych i skuteczniejszych sposobów diagnozowania rearanżacji ALK jest kwestią krytyczną dla identyfikacji pacjentów, którzy mogą odnieść korzyść z leczenia kryzotynibem; 2) niektórzy pacjenci rozwijają oporność na kryzotynib z powodu mutacji ALK de novo.

W tej sytuacji krążące komórki nowotworowe (CTC), które, jak wykazano, są wykrywalne metodą ISET (izolacja na podstawie rozmiaru komórek nabłonka nowotworowego) u 80% do 100% pacjentów z późnym stadium raka płuca, stanowią nieinwazyjne i łatwo dostępne źródło materiału nowotworowego do oceny rearanżacji ALK i mutacji uciekających w sposób kinetyczny. Metoda ISET została po raz pierwszy opublikowana w 2000 roku, a kilka niezależnych zespołów ustaliło obecnie jej wysoką czułość i specyficzność ISET dla NSCLC. Dzięki ISET specyficzność można osiągnąć przy użyciu tych samych metod i kryteriów, które są stosowane przez cytopatologów do diagnozowania guzów litych.

Wysoka czułość i specyficzność ISET to dwa podstawowe punkty wyjścia dla wykonalności niniejszego projektu. Osiągnięto również niskowydajną charakterystykę molekularną CTC wyizolowanych metodą ISET. Pozostałe wyzwanie polega na opracowaniu wysokowydajnych testów molekularnych opartych na ISET na potrzeby medycyny spersonalizowanej, które można przenieść do klinik.

Zespół 1 w CHU de Nice i zespół 2 w Gustave Roussy Institute wykazały, że wykrycie przegrupowania ALK w CTC wyizolowanym metodą ISET jest wykonalne i zgodne z wynikami uzyskanymi w odpowiednich tkankach nowotworowych. W tym kontekście celem tego projektu jest uzyskanie 1) definitywnej prospektywnej walidacji klinicznej zastosowania CTC jako alternatywy dla tkanki nowotworowej do stratyfikacji pacjentów opartej na analizie ALK; 2) dowód, że uciekające mutacje można wcześnie wykryć za pomocą analizy kinetycznej CTC u pacjentów leczonych kryzotynibem. Rearanżacja ALK będzie prospektywnie badana w CTC wyizolowanych przez ISET w momencie rozpoznania i podczas obserwacji pacjentów z rakiem płuca w stadium IIIb/IV, a mutacje de novo będą poszukiwane u pacjentów z opornością na kryzotynib. Badanie to zapewni zarówno kliniczne, jak i ekonomiczne korzyści ukierunkowanemu leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem płuc.

Ten projekt jest bardzo oryginalny, ponieważ żaden test rearanżacji ALK oparty na CTC nie został do tej pory poddany niezależnej walidacji na próbkach klinicznych. Opracowanie nieinwazyjnego testu teranostycznego poprzez analizę genetyczną CTC jest klinicznie istotnym celem nieinwazyjnej stratyfikacji pacjentów z rakiem, unikając chorobowości związanej z biopsją płuca i operacją. Pozwoliłoby to określić kwalifikację pacjenta do terapii celowanych na podstawie analizy próbki krwi. Test ALK oparty na CTC może być przydatny do kierowania wyborem terapii celowanej ALK u pacjentów z rakiem płuca. Ponadto opracowanie biomarkerów opartych na analizie CTC otworzyłoby drogę do nieinwazyjnej obserwacji agresywnych nowotworów, wczesnego wykrywania mutacji związanych z opornością na terapie celowane i dostosowywania leczenia do analizy ewoluujących populacji komórek nowotworowych w czasie rzeczywistym. Oczekuje się, że test ten znacząco poprawi jakość życia pacjentów, unikając inwazyjnych procedur diagnostycznych.