Multicenter-validering af følsomheden af ​​teranostisk ALK-omlejringsdetektion ved FISH-analyse og forekomst af undslippende mutationer i cirkulerende tumorceller til ikke-invasiv behandling af lungekræftpatienter (STALKLUNG01)

Patienters berettigelse til målrettede terapier afhænger af en molekylær test udført på en tumorprøve indsamlet ved biopsi. Denne invasive procedure er forbundet med en relativ høj risiko for sygelighed og kræver indgreb fra en dyr og vigtig teknisk platform. Inoperable patienter kan således fratages potentielt mere effektive terapier. En "væskebiopsi" af cirkulerende tumorceller (CTC'er) til stede i blodet og deres molekylære karakterisering er et tiltalende alternativ til at imødekomme et presserende behov for disse patienter. Desuden er ingen CTC-baseret molekylær test i øjeblikket rutinemæssigt tilgængelig.

5-års overlevelsesraten for patienter med ikke-småcellet lungekarcinom (NSCLC) er lav. Nylige rapporter viste, at påvisningen af ​​en ALK-omlejring i tumorvævet gør det muligt for patienter med sene stadier af NSCLC at drage fordel af crizotinib-behandling.

Men 1) påvisningen af ​​en ALK-omlejring udføres i øjeblikket på små biopsier eller finnålede aspirater og kan hindres af de begrænsede tilgængelige vævsmængder. Tumorvæv er svært at opnå hos patienter med fremskreden/metastatisk lungekræft, for hvem kirurgi sjældent er en del af behandlingen. At finde alternative og mere effektive metoder til at diagnosticere en ALK-omlægning er kritiske spørgsmål for at identificere patienter, der kan have gavn af behandling med crizotinib; 2) nogle patienter udvikler resistens over for crizotinib på grund af de novo ALK-mutationer.

I denne indstilling repræsenterer cirkulerende tumorceller (CTC'er), som har vist sig at kunne påvises ved ISET-metoden (Isolation by Size of Epithelial Tumor Cells) i 80 % til 100 % af de sene stadier af lungecancerpatienter en ikke-invasiv og let tilgængelig kilde til tumormateriale til vurdering af ALK-omlejring og undslippende mutationer på en kinetisk måde. ISET-metoden blev først offentliggjort i 2000, og flere uafhængige teams har nu fastslået dens høje sensitivitet og specificitet af ISET for NSCLC. Med ISET kan specificitet opnås ved hjælp af de samme metoder og kriterier, som cytopatologer anvender til at diagnosticere solide tumorer.

Den høje sensitivitet og specificitet af ISET er to væsentlige udgangspunkter for gennemførligheden af ​​dette nuværende projekt. Low-throughput molekylær karakterisering af CTC'er isoleret af ISET er også blevet opnået. Den resterende udfordring består i at udvikle high-throughput ISET-baserede molekylære test til personlig medicin, som kan overføres til klinikkerne.

Hold 1 ved CHU de Nice og hold 2 ved Gustave Roussy Institute har demonstreret, at påvisningen af ​​en ALK-omlejring i CTC isoleret af ISET er mulig og i overensstemmelse med resultater opnået i tilsvarende tumorvæv. I denne sammenhæng er formålet med dette projekt at opnå 1) en definitiv prospektiv klinisk validering af brugen af ​​CTC som et alternativ til tumorvæv til ALK-analyse-baseret patientstratificering; 2) et bevis på, at undslippende mutationer kan påvises tidligt ved kinetisk analyse af CTC hos patienter behandlet med crizotinib. ALK omlejring vil blive prospektivt undersøgt i CTC'er isoleret af ISET ved diagnose og under opfølgning fra patienter med stadium IIIb/IV lungecancer, og de novo mutationer vil blive undersøgt hos patienter med resistens over for crizotinib. Denne undersøgelse vil give både kliniske og økonomiske fordele til målrettet behandling af patienter med fremskreden lungekræft.

Dette projekt er stærkt originalt, da ingen CTC-baseret ALK-omlejringstest er blevet uafhængigt valideret indtil nu med kliniske prøver. Udviklingen af ​​non-invasiv theranostisk test gennem genetisk analyse af CTC'er er et klinisk relevant mål for ikke-invasiv stratificering af cancerpatienter, for at undgå morbiditet relateret til lungebiopsi og kirurgi. Det ville gøre det muligt at bestemme patientens berettigelse til målrettede terapier på en blodprøveanalyse. CTC-baseret ALK-test kan være nyttig til at vejlede valget af ALK-målrettet behandling hos patienter med lungekræft. Desuden vil udvikling af biomarkører baseret på CTCs-analyse åbne vejen for den ikke-invasive opfølgning af aggressive kræftformer, tidlig påvisning af mutationer forbundet med resistens over for målrettede terapier og skræddersy behandling til en realtidsanalyse af de udviklende tumorcellepopulationer. Denne test forventes at forbedre patienternes livskvalitet markant ved at undgå invasive diagnostiske procedurer.