Multicentervalidering av känsligheten för detektion av teranostisk ALK-omarrangemang genom FISH-analys och förekomst av flyktande mutationer i cirkulerande tumörceller för icke-invasiv behandling av lungcancerpatienter (STALKLUNG01)

Patienter som är berättigade till riktade terapier förlitar sig på ett molekylärt test som utförs på ett tumörprov insamlat genom biopsi. Denna invasiva procedur är förknippad med en relativt hög risk för sjuklighet och kräver ingripande av en kostsam och viktig teknisk plattform. Således kan inoperabla patienter berövas potentiellt mer effektiva terapier. En "vätskebiopsi" av cirkulerande tumörceller (CTC) som finns i blodet och deras molekylära karakterisering är ett tilltalande alternativ för att möta ett akut behov för dessa patienter. Dessutom finns inget CTC-baserat molekylärt test för närvarande rutinmässigt tillgängligt.

5-årsöverlevnaden för patienter med icke-småcelligt lungkarcinom (NSCLC) är låg. Nyligen genomförda rapporter har visat att upptäckten av en ALK-omläggning i tumörvävnaden gör att patienter med NSCLC i sena stadier kan dra nytta av crizotinib-behandling.

Emellertid, 1) detekteringen av en ALK-omläggning utförs för närvarande på små biopsier eller finnålsaspirater och kan hindras av de begränsade vävnadskvantiteter som finns tillgängliga. Tumörvävnad är svår att få fram hos patienter med avancerad/metastaserande lungcancer för vilka operation sällan är en del av behandlingen. Att hitta alternativa och effektivare sätt att diagnostisera en ALK-omläggning är kritiska frågor för att identifiera patienter som kan ha nytta av behandling med crizotinib; 2) vissa patienter utvecklar resistens mot crizotinib på grund av de novo ALK-mutationer.

I den här miljön representerar cirkulerande tumörceller (CTC), som har visat sig vara detekterbara med ISET-metoden (Isolation by Size of Epithelial Tumor Cells) i 80 % till 100 % av sena stadier av lungcancerpatienter en icke-invasiv och lättillgänglig källa till tumörmaterial för att bedöma ALK-omarrangemang och undkomma mutationer på ett kinetiskt sätt. ISET-metoden publicerades första gången 2000 och flera oberoende team har nu fastställt dess höga känslighet och specificitet för ISET för NSCLC. Med ISET kan specificitet uppnås med samma metoder och kriterier som används av cytopatologer för att diagnostisera solida tumörer.

Den höga känsligheten och specificiteten hos ISET är två viktiga utgångspunkter för genomförbarheten av detta nuvarande projekt. Molekylär karakterisering med låg genomströmning av CTC isolerade av ISET har också uppnåtts. Den återstående utmaningen består i att utveckla ISET-baserade molekylära tester med hög genomströmning för personlig medicin som kan överföras till klinikerna.

Team 1 vid CHU de Nice och Team 2 vid Gustave Roussy Institute har visat att detektionen av en ALK-omläggning i CTC isolerad av ISET är genomförbar och överensstämmer med resultat som erhållits i motsvarande tumörvävnader. I detta sammanhang är syftet med detta projekt att erhålla 1) en definitiv prospektiv klinisk validering av användningen av CTC som ett alternativ till tumörvävnad för ALK-analysbaserad patientstratifiering; 2) ett bevis på att undflyende mutationer kan detekteras tidigt genom kinetisk analys av CTC hos patienter som behandlas med crizotinib. ALK omarrangemang kommer att undersökas prospektivt i CTCs isolerade av ISET vid diagnos och under uppföljning från patienter med stadium IIIb/IV lungcancer och de novo mutationer kommer att undersökas hos patienter med resistens mot crizotinib. Denna studie kommer att ge både kliniska och ekonomiska fördelar för riktad behandling av patienter med avancerad lungcancer.

Detta projekt är starkt originellt eftersom inget CTC-baserat ALK-omarrangemangstest hittills har validerats oberoende med kliniska prover. Utvecklingen av icke-invasivt teranostiskt test genom genetisk analys av CTC är ett kliniskt relevant mål för icke-invasiv stratifiering av cancerpatienter, för att undvika sjuklighet relaterad till lungbiopsi och kirurgi. Det skulle göra det möjligt att bestämma patientens berättigande till riktade terapier på en blodprovsanalys. CTC-baserat ALK-test kan vara användbart för att vägleda valet av ALK-riktad terapi hos patienter med lungcancer. Dessutom skulle utveckling av biomarkörer baserade på CTCs-analys öppna vägen för icke-invasiv uppföljning av aggressiva cancerformer, tidig upptäckt av mutationer associerade med resistens mot riktade terapier och skräddarsy behandling till en realtidsanalys av de utvecklande tumörcellpopulationerna. Detta test förväntas markant förbättra patienternas livskvalitet genom att undvika invasiva diagnostiska procedurer.