Validação Multicêntrica da Sensibilidade da Detecção do Rearranjo Theranostic ALK por Análise FISH e Prevalência de Mutações Escapadas em Células Tumorais Circulantes para o Tratamento Não Invasivo de Pacientes com Câncer de Pulmão (STALKLUNG01)

A elegibilidade dos pacientes para terapias direcionadas depende de um teste molecular realizado em uma amostra de tumor coletada por biópsia. Este procedimento invasivo está associado a um risco relativamente elevado de morbilidade e requer a intervenção de uma plataforma técnica importante e dispendiosa. Assim, pacientes inoperáveis ​​podem ser privados de terapias potencialmente mais eficientes. Uma "biópsia líquida" de Células Tumorais Circulantes (CTCs) presentes no sangue e sua caracterização molecular é uma alternativa atraente para atender a uma necessidade urgente desses pacientes. Além disso, nenhum teste molecular baseado em CTC está atualmente disponível rotineiramente.

A taxa de sobrevida em 5 anos de pacientes com carcinoma pulmonar de células não pequenas (NSCLC) é baixa. Relatórios recentes demonstraram que a detecção de um rearranjo ALK no tecido tumoral permite que os pacientes com NSCLC em estágio avançado se beneficiem do tratamento com crizotinibe.

No entanto, 1) a detecção de um rearranjo ALK é atualmente realizada em pequenas biópsias ou aspirados com agulha fina e pode ser dificultada pelas quantidades limitadas de tecido disponíveis. O tecido tumoral é difícil de obter em pacientes com câncer de pulmão avançado/metastático para os quais a cirurgia raramente é um componente do tratamento. Encontrar meios alternativos e mais eficazes de diagnosticar um rearranjo ALK é uma questão crítica para identificar pacientes que podem se beneficiar do tratamento com crizotinibe; 2) alguns pacientes desenvolvem resistência ao crizotinibe devido a mutações de novo do ALK.

Nesse cenário, as células tumorais circulantes (CTCs), que demonstraram ser detectáveis ​​pelo método ISET (Isolamento por Tamanho das Células Tumorais Epiteliais) em 80% a 100% dos pacientes com câncer de pulmão em estágio avançado, representam uma forma não invasiva e de fácil acesso fonte de material tumoral para avaliar o rearranjo de ALK e escapar de mutações de maneira cinética. O método ISET foi publicado pela primeira vez em 2000 e várias equipes independentes já estabeleceram sua alta sensibilidade e especificidade do ISET para NSCLC. Com o ISET, a especificidade pode ser alcançada usando os mesmos métodos e critérios usados ​​pelos citopatologistas para diagnosticar tumores sólidos.

A alta sensibilidade e especificidade do ISET são dois pontos de partida essenciais para a viabilidade do presente projeto. A caracterização molecular de baixo rendimento de CTCs isoladas por ISET também foi alcançada. O desafio restante consiste em desenvolver testes moleculares baseados em ISET de alto rendimento para medicina personalizada que sejam transferíveis para as clínicas.

A Equipe 1 do CHU de Nice e a Equipe 2 do Instituto Gustave Roussy demonstraram que a detecção de um rearranjo ALK em CTC isolada por ISET é viável e consistente com os resultados obtidos nos tecidos tumorais correspondentes. Neste contexto, o objetivo deste projeto é obter 1) uma validação clínica prospectiva definitiva do uso da CTC como alternativa ao tecido tumoral para a estratificação de pacientes baseada na análise de ALK; 2) a comprovação de que mutações escapatórias podem ser detectadas precocemente pela análise cinética da CTC em pacientes tratados com crizotinibe. O rearranjo de ALK será investigado prospectivamente em CTCs isoladas por ISET no diagnóstico e durante o acompanhamento de pacientes com câncer de pulmão estágio IIIb/IV e mutações de novo serão pesquisadas em pacientes com resistência ao crizotinibe. Este estudo fornecerá benefícios clínicos e econômicos para o tratamento direcionado de pacientes com câncer de pulmão avançado.

Este projeto é fortemente original, pois nenhum teste de rearranjo de ALK baseado em CTC foi validado de forma independente até agora com amostras clínicas. O desenvolvimento de testes teranósticos não invasivos por meio da análise genética de CTCs é uma meta clinicamente relevante para a estratificação não invasiva de pacientes com câncer, evitando morbidades relacionadas à biópsia pulmonar e à cirurgia. Isso permitiria determinar a elegibilidade do paciente para terapias direcionadas em uma análise de amostra de sangue. O teste de ALK baseado em CTC pode ser útil para orientar a escolha da terapia direcionada de ALK em pacientes com câncer de pulmão. Além disso, o desenvolvimento de biomarcadores com base na análise de CTCs abriria caminho para o acompanhamento não invasivo de cânceres agressivos, detecção precoce de mutações associadas à resistência a terapias direcionadas e adaptação do tratamento para uma análise em tempo real das populações de células tumorais em evolução. Espera-se que este teste melhore significativamente a qualidade de vida dos pacientes, evitando procedimentos diagnósticos invasivos.