Multicenter validatie van de gevoeligheid van theranostische ALK-herschikkingsdetectie door FISH-analyse en prevalentie van ontsnappende mutaties in circulerende tumorcellen voor de niet-invasieve behandeling van longkankerpatiënten (STALKLUNG01)

De geschiktheid van patiënten voor gerichte therapieën berust op een moleculaire test die wordt uitgevoerd op een tumormonster dat door biopsie wordt verzameld. Deze invasieve procedure gaat gepaard met een relatief hoog risico op morbiditeit en vereist de tussenkomst van een kostbaar en belangrijk technisch platform. Aldus kunnen inoperabele patiënten worden beroofd van mogelijk efficiëntere therapieën. Een "vloeibare biopsie" van in het bloed aanwezige circulerende tumorcellen (CTC's) en hun moleculaire karakterisering is een aantrekkelijk alternatief om aan een dringende behoefte van deze patiënten te voldoen. Bovendien is er momenteel geen op CTC gebaseerde moleculaire test routinematig beschikbaar.

De 5-jaarsoverleving van patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) is laag. Recente rapporten hebben aangetoond dat de detectie van een ALK-herschikking in het tumorweefsel patiënten met NSCLC in een laat stadium in staat stelt te profiteren van behandeling met crizotinib.

Echter, 1) de detectie van een ALK-herrangschikking wordt momenteel uitgevoerd op kleine biopsieën of aspiraten met fijne naalden en kan worden belemmerd door de beperkte beschikbare weefselhoeveelheden. Tumorweefsel is moeilijk te verkrijgen bij patiënten met gevorderde/gemetastaseerde longkanker voor wie een operatie zelden een onderdeel van de behandeling is. Het vinden van alternatieve en effectievere manieren om een ​​ALK-herschikking te diagnosticeren, is van cruciaal belang voor het identificeren van patiënten die baat kunnen hebben bij een behandeling met crizotinib; 2) sommige patiënten ontwikkelen resistentie tegen crizotinib als gevolg van de novo ALK-mutaties.

In deze setting vormen circulerende tumorcellen (CTC's), waarvan is aangetoond dat ze detecteerbaar zijn met de ISET-methode (Isolation by Size of Epithelial Tumor Cells) bij 80% tot 100% van de longkankerpatiënten in een laat stadium, een niet-invasieve en gemakkelijk toegankelijke bron van tumormateriaal voor het beoordelen van ALK-herrangschikking en ontsnappende mutaties op een kinetische manier. De ISET-methode werd voor het eerst gepubliceerd in 2000 en verschillende onafhankelijke teams hebben nu de hoge gevoeligheid en specificiteit van ISET voor NSCLC vastgesteld. Met ISET kan specificiteit worden bereikt met behulp van dezelfde methoden en criteria die worden gebruikt door cytopathologen om solide tumoren te diagnosticeren.

De hoge gevoeligheid en specificiteit van ISET zijn twee essentiële uitgangspunten voor de haalbaarheid van dit huidige project. Low-throughput moleculaire karakterisering van CTC's geïsoleerd door ISET is ook bereikt. De resterende uitdaging bestaat uit het ontwikkelen van high-throughput ISET-gebaseerde moleculaire tests voor gepersonaliseerde geneeskunde die overdraagbaar zijn naar de klinieken.

Het Team 1 van de CHU de Nice en het Team 2 van het Gustave Roussy Institute hebben aangetoond dat de detectie van een ALK-herschikking in CTC geïsoleerd door ISET haalbaar is en consistent is met de resultaten verkregen in overeenkomstige tumorweefsels. In deze context is het doel van dit project het verkrijgen van 1) een definitieve prospectieve klinische validatie van het gebruik van CTC als alternatief voor tumorweefsel voor op ALK-analyse gebaseerde patiëntenstratificatie; 2) een bewijs dat ontsnappende mutaties vroegtijdig kunnen worden opgespoord door kinetische analyse van CTC bij patiënten die met crizotinib worden behandeld. ALK-herrangschikking zal prospectief worden onderzocht in CTC's geïsoleerd door ISET bij diagnose en tijdens de follow-up van patiënten met stadium IIIb/IV longkanker en de novo mutaties zullen worden gezocht bij patiënten met resistentie tegen crizotinib. Deze studie zal zowel klinisch als economisch voordeel opleveren voor gerichte behandeling van patiënten met gevorderde longkanker.

Dit project is zeer origineel, aangezien er tot nu toe geen op CTC gebaseerde ALK-herrangschikkingstest onafhankelijk is gevalideerd met klinische monsters. De ontwikkeling van niet-invasieve theranostische tests door middel van de genetische analyse van CTC's is een klinisch relevant doel voor niet-invasieve stratificatie van kankerpatiënten, waarbij morbiditeit in verband met longbiopsie en chirurgie wordt vermeden. Het zou het mogelijk maken om te bepalen of de patiënt in aanmerking komt voor gerichte therapieën op basis van een bloedmonsteranalyse. CTC-gebaseerde ALK-test kan nuttig zijn om de keuze van ALK-gerichte therapie bij patiënten met longkanker te begeleiden. Bovendien zou de ontwikkeling van biomarkers op basis van CTC-analyse de weg vrijmaken voor de niet-invasieve follow-up van agressieve kankers, vroege detectie van mutaties geassocieerd met resistentie tegen gerichte therapieën en het afstemmen van de behandeling op een real-time analyse van de evoluerende tumorcelpopulaties. Deze test zal naar verwachting de levenskwaliteit van patiënten aanzienlijk verbeteren, waarbij invasieve diagnostische procedures worden vermeden.