Naudan ternimaidon ja lumelääkkeen vertailu vaikean alkoholiperäisen hepatiitin hoidossa: satunnaistettu kaksoissokkokontrolloitu tutkimus (BASH)

Diagnoosi: Alkoholihepatiitin diagnoosi tehdään seuraavien kriteerien mukaan (12)

I. Krooninen aktiivinen alkoholin väärinkäyttö - >80 grammaa miehillä ja > 60 grammaa naisilla > 5 vuoden ajan alkoholikirroosin kehittymisen vuoksi (13) Alkoholinkäyttö arvioidaan AUDIT-pisteellä (EASL-ohjeet (14)) II. Keltaisuuden kesto < 3 kuukautta III. Seerumin bilirubiini > 5 mg/dl IV. AST/ALT > 2:1 V. AST

IAvakavuuden arviointi

Maddreyn erottelufunktio (15)

Maddrey ja kollegat kuvasivat alun perin Diskriminanttifunktioindeksin (DFI) lumekontrolloidussa tutkimuksessa arvioidakseen kortikosteroidien hyötyä AH-potilailla. Alkuperäinen kaava oli 4,6 x protrombiiniaika (sekuntia) + seerumin bilirubiini (mg/dl). Havaittiin, että potilailla, joiden DFI >93 ja joita hoidettiin lumelääkevalmisteella, 28 päivän eloonjääminen oli 25 %, kun taas potilailla, joiden DFI oli < 93, eloonjääminen oli 100 %. Myöhemmin tätä pistemäärää muutettiin vuonna 1986 ja sitä kutsuttiin Modified Discriminant Function (MDF). MDF = 4,6 x (potilaan PT - kontrolli-PT) + seerumin bilirubiini (mg/dl). Hoitamattomien potilaiden, joiden MDF oli >32, eloonjääminen oli 68 %. American College of Gastroenterology9 suosittelee potilaiden, joilla on MDF > 32 ja/tai enkefalopatia, hoitoa. Protrombiiniaika vaihtelee suuresti riippuen testissä käytetyn tromboplastiinireagenssin herkkyydestä. Tämä on MDF:n haittapuoli.

MELD-pisteet (16)

Loppuvaiheen maksasairauden (MELD) pistemäärän malli ennustaa maksakirroosipotilaiden eloonjäämisen, ja sitä käytetään maksansiirtopotilaiden priorisoimiseen.

MELD-pistemäärä = (0,957 x seerumin kreatiniinin logaritmi + 0,378 x seerumin bilirubiinin logaritmi + 1,120 x log INR + 0,643) x 10. MELD-pisteiden etuna on INR:n käyttö PT:n sijasta. INR on vertailukelpoinen ja yhtenäinen kaikissa laboratorioissa ympäri maailmaa. American Association for Study of Liver Diseases suosittelee, että MELD-pistemäärä >20 ennustaa SAH:n ja että sen tulisi olla hoidon aloittamisen kriteeri. MELD-pisteiden sarjaseuranta 2 tai useamman pisteen muutoksella ensimmäisen hoitoviikon aikana on ennustanut itsenäisesti kuolleisuuden.

GAHS-pisteet (17)

Glasgow Alcoholic Hepatitis Score (GAHS) sisältää iän, perifeerisen leukosyyttien kokonaismäärän, seerumin bilirubiinin (päivinä 1 ja 6-9), veren ureatypen ja PT:n. Se ennustaa paremmin kuolleisuutta 28 päivän kohdalla kuin MDF. GAHS-pistemäärällä > 9 on erittäin huono ennuste, ellei sitä hoideta kortikosteroideilla. Haittapuolena on kansainvälisen validoinnin puute.

LILLEN malli (18) Sitä ei perinteisesti käytetä SAH-kuolleisuuden ennustamiseen. Se auttaa kuitenkin ennustamaan kortikosteroideja käyttävien SAH-potilaiden kuolleisuutta 7 päivän kohdalla. Jos pistemäärä on yli 0,45, kortikosteroidien käyttö tulee lopettaa.

Vaikea alkoholihepatiitti diagnosoidaan seuraavien kriteerien mukaan

1. MDF>32 tai
2. MELD>20

Hoito Alkoholista pidättäytyminen Tämä on tärkein tekijä ennakoitaessa lopputulosta akuutin alkoholihepatiitti (AH) -jakson jälkeen. Uusintarikosten ilmaantuvuus ensimmäisestä AH-jaksosta toipumisen jälkeen vaihtelee 10-70 %. Abstinenssia vahvistetaan antamalla potilaalle oraalista/enteraalista baklofeenia (GABA B -reseptorin agonisti)

Ravitsemus

Enteraalinen ravitsemus on suositeltava lisäravitsemusmuoto. Se on halpa, säilyttää suolen limakalvon eheyden. Tämä puolestaan ​​vähentää bakteerien ja endotoksiinien siirtymisen riskiä, ​​mikä johtaa vähemmän infektioihin ja endotoksemiaan. Yhdistetyt tiedot 5 RCT:stä AH:sta ovat osoittaneet parantuneen ravitsemustilan verrattuna tavalliseen ruokavalioon, mutta ilman eloonjäämislukujen paranemista.19 Potilaalle annetaan 40 000 cal/kg ruokavaliota sekä 1,5 g/kg proteiinia, painottaen aamiaista ja iltapalaa tavallisen suun kautta otettavan ruokavalion yhteydessä. Säännöllinen väliruokinta annetaan typpitasapainon parantamiseksi. Kaikille potilaille tarjotaan B-kompleksin monivitamiinilisää (EASL-ohjeet (14)

Vaikean alkoholin aiheuttaman hepatiitin lääkehoito

Kortikosteroidit

Kortikosteroidit ovat yleisimmin käytetty vaikean alkoholin aiheuttaman hepatiitin hoito. 6/13 satunnaistetut kontrolloidut kokeet ja 4/6 meta-analyysi ovat tukeneet kortikosteroidien käyttöä vaikeassa alkoholiperäisessä hepatiitissa. Viimeinen meta-analyysi yksittäisistä potilastiedoista viidestä korkealaatuisesta satunnaistetusta kontrolloidusta tutkimuksesta, jossa käytettiin kortikosteroideja vaikean alkoholin aiheuttaman hepatiitin hoitoon, pääteltiin, että kortikosteroidit tuovat 50 %:n suhteellisen eloonjäämisedun yhden kuukauden kohdalla (85 % vs. 65 % eloonjääminen kortikosteroideilla hoidetuilla vs. hoitamattomilla potilailla). . Hoidettavien potilaiden määrä on 5 yhden kuoleman vähentämiseksi. Oraalinen prednisoloni 40 mg päivässä tai parenteraalinen metyyliprednisoloni (potilaat, jotka eivät voi ottaa suun kautta) 32 mg suonensisäisesti päivittäin 4 viikon ajan on vakiohoito. Lillen pistemäärä > 0,45 7 päivän kortikosteroidihoidon jälkeen on osoitus vasteesta, lisääntyneestä infektioherkkyydestä ja eloonjäämisen vähenemisestä (20). Kortikosteroidien käyttö tulee lopettaa, jos Lilli-pistemäärä on > 0,45. Viimeisin STOPAH-tutkimus ei pystynyt osoittamaan merkittävää parannusta kortikosteroideilla hoidettujen SAH-potilaiden kuolleisuudessa. Suuntaus oli kortikosteroideja suosiva.

Pentoksifylliini

Pentoksifylliini on fosfodiesteraasin estäjä. Sitä annetaan suun kautta annoksena 400 mg kolmesti päivässä 28 päivän ajan. Keskeisessä tutkimuksessa, johon osallistui 101 SAH21-potilasta, se yhdistettiin 50 %:n eloonjäämishyötyä. Toisessa tutkimuksessa sen todettiin olevan parempi kuin kortikosteroidit (22).

Äskettäisessä tutkimuksessa, johon osallistui 50 keskuksemme potilasta (23), havaitsimme, että 20 % vs 40 % kuolleisuus pentoksifylliiniä hoidetuilla potilailla verrattuna kontrolleihin 4 viikon hoidon jälkeen. Akuutti munuaisvaurio oli kuolinsyy 20 %:lla verrattuna 70 %:iin pentoksifylliiniryhmän potilaista verrattuna kontrolleihin. Pentoksifylliini indusoi munuaisten ja maksan toimintojen palautumista ja lisää eloonjäämistä. Viiden satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen metaanalyysi ei kuitenkaan osoittanut mitään hyötyä pentoksifylliinistä24. Äskettäisessä suuressa tutkimuksessa kortikosteroidit ja pentoksifylliini 4 viikon hoidossa verrattuna pelkkään prednisoloniin eivät parantaneet 6 kuukauden eloonjäämistä.25 Suurimpia haittavaikutuksia ovat oksentelu, ripuli, vatsakipu, päänsärky ja ihottuma.

N-asetyylisyteiini

N-asetyylikysteiinillä voi olla arvoa antioksidanttina akuutin alkoholihepatiitin hoidossa, koska N-asetyylikysteiinin tioliryhmä pystyy vähentämään vapaiden radikaalien määrää. N-asetyylikysteiinin antaminen saattaa palauttaa maksasolujen glutationivarastot. Tällä hetkellä N-asetyylikysteiiniä käytetään asetaminofeenin aiheuttaman hepatiitin hoidossa. Laskimonsisäistä asetyylikysteiiniä käytetään useimmiten asetaminofeenin yliannostuksen vastalääkkeenä, koska se pystyy lisäämään glutationipitoisuutta; Sitä käytetään kuitenkin myös ei-asetaminofeenin aiheuttaman akuutin maksan vajaatoiminnan (NAI-ALF) ja vakavan alkoholihepatiitin hoitoon ja kontrastin aiheuttaman nefropatian (CIN) estämiseen. Vaikka asetyylikysteiinin i.v.- ja oraaliset formulaatiot on arvioitu näiden indikaatioiden suhteen, useimmat tutkimukset ovat tutkineet i.v.-muotoa. I.V. asetyylikysteiiniä käytetään NAI-ALF:n hoidossa parantamaan maksan hapetusta. Tutkimus glukokortikoidien ja N-asetyylikysteiinin tehon arvioimiseksi verrattuna pelkkään glukokortikoideihin potilailla, joilla on vaikea akuutti alkoholihepatiitti (26). raportoitu parantuneen yhden kuukauden eloonjäämisajan yhdistelmähoitoryhmässä. Kuuden kuukauden eloonjäämisaika ei kuitenkaan ollut erilainen kahdessa ryhmässä.

Naudan ternimaito

Ihmisen ternimaito on ensimmäinen syntymän jälkeen tuotettu maito ja siinä on erityisen paljon immunoglobuliinia, antimikrobisia peptidejä (laktoferriini ja laktoperoksidaasi) ja muita bioaktiivisia molekyylejä, mukaan lukien kasvutekijät, jotka ovat tärkeitä vastasyntyneiden ravinnon, kasvun ja kehityksen sekä myös passiivisen immuniteetin kannalta. Lehmät tuottavat naudan ternimaitoa ensimmäisen synnytyksen jälkeisen päivän aikana. Tällä "varhaisella" maidolla on ravintoaineprofiili ja immunologinen koostumus, joka eroaa olennaisesti "kypsästä" maidosta. Se sisältää makroravinteita, kuten proteiineja, hiilihydraatteja, oligosakkarideja, rasvoja ja hivenaineita, kuten vitamiineja ja kivennäisaineita, myös kasvutekijöitä, antimikrobisia yhdisteitä ja immuunijärjestelmää sääteleviä ainesosia, joita joko ei ole kypsässä maidossa tai niitä on huomattavasti pienempinä pitoisuuksina.(27,28) Naudan ternimaito, jota käytetään HIV-positiivisten potilaiden kroonisen ripulin (29) ja rotaviruksen aiheuttaman ripulin hoitoon lapsilla (30). Saatavilla olevat todisteet viittaavat siihen, että naudan ternimaidon lisäämisellä on myönteinen vaikutus kehon koostumuksen parantamiseen, urheilullisen suorituskyvyn parantamiseen, ripuliin henkilöillä, joilla on immuunikatooireyhtymä, tulehduskipulääkkeiden aiheuttamia maha-suolikanavan haavaumia ja akuutin vaiheen vastetta, joka ilmenee leikkauksen seurauksena. Spesifisillä hyperimmuunisilla naudan ternimailla, joilla on korkea neutraloiva tiitteriaktiivisuus Cryptosporidiaa, H. pyloria, tuhkarokkoa, rotavirusta ja Shigella sp.:tä vastaan, näyttää olevan kliinistä käyttöä näihin tarttuviin organismeihin liittyvissä olosuhteissa (31) Ternimaitoa on historiallisesti käytetty useisiin sairauksia Intiassa ja ulkomailla tuhansia vuosia. Intialaiset ayurveda-lääkärit ovat käyttäneet naudan ternimaitoa sekä lääkinnällisiin että henkisiin tarkoituksiin siitä lähtien, kun lehmät kesytettiin. 1700-luvun lopulla länsimainen lääketiede alkoi kiinnostua ternimaitoa ja tutkia sen mahdollisia terveyshyötyjä. Tämän seurauksena sitä määrättiin moniin sairauksiin, mukaan lukien immuunijärjestelmän tehostaminen. Mielenkiintoista on, että penisilliinin ja muiden keinotekoisten antibioottien kehittämiseen saakka 1900-luvulla ternimaitoa käytettiin yleisesti bakteeri-infektioiden torjuntaan. 1900-luvun alussa havaittiin, että vasta-ainetasot ensimmäisessä syntymän jälkeen tuotetussa maidossa olivat paljon korkeammat kuin 72 tuntia myöhemmin syntyneessä maidossa. Nyt on julkaistu yli 2000 tieteellistä artikkelia, jotka dokumentoivat käytön turvallisuuden ja tehon. ternimaito. Tämän näennäisen täydellisen ruoan on osoitettu olevan ei-lajikohtainen (32). Vuonna 2005 raportoitiin, että se on turvallinen ja tehokas kudosten korjaamisessa sekä immuniteetin vahvistamisessa.(33) Naudan ternimaidon käyttö ravintolisänä on lisääntynyt huomattavasti viime vuosikymmeninä. Naudan ternimaito kerätään lypsyeläimistä muutaman ensimmäisen tunnin kuluessa poikimisesta. Lehmäkarjaa pidetään tiiviissä valvonnassa hyvässä hygieniatilassa ilman, että ne altistuvat vasta-aineille, torjunta-aineille ja lääkäreille. 24 tunnin sisällä kerätty ternimaito sisältää maksimiaineita, mutta vähemmän, myöhemmin kerättyä ternimaitoa on enemmän, mutta se sisältää vähemmän immunoglobiineja.(33) Ternimaito sisältää kasvutekijöitä, jotka auttavat rakentamaan lihasmassaa, mukaan lukien insuliinin kaltaiset kasvutekijät (IGF-I & IGF-II) ja kasvuhormoni (GH). IGF-I, jota löytyy luonnollisesti ternimaidosta, on ainoa luonnollinen hormoni, joka pystyy edistämään lihasten kasvua itsestään. Ihmisten ja lehmien IGF:t ovat identtisiä, mutta naudan ternimaito sisältää itse asiassa suuremman pitoisuuden IGF-I:tä kuin ihmisen ternimaito. Tämä tosiasia tekee naudan ternimaiosta houkuttelevan kehonrakentajille, urheilijoille ja muille, jotka haluavat kasvattaa lihasmassaa. Suomessa tehdyn tutkimuksen mukaan IGF-1 indusoi proteiinisynteesiä, mikä johtaa vähärasvaisen lihasmassan kasvuun ilman vastaavaa rasvakudoksen nousua. Ternimaidon kasvutekijät "siirtävät polttoaineen käyttöä hiilihydraateista rasvaan. Se tarkoittaa, että elimistö polttaa enemmän rasvaa, mukaan lukien kulutetuista hiilihydraateista ja proteiineista valmistettua rasvaa, mikä tuottaa polttoainetta tehokkaammin.(34) Naudalla on hormonitekijää, kuten gastriinia, jolla on rooli trofisena tekijänä limakalvojen kasvussa mahassa. GLP-2 on osoittanut yleistä troofista vastetta suolistossa.

Ternimaidon peptidikasvutekijät voivat vaikuttaa limakalvon massan ja eheyden säilymiseen. EGF stimuloi solujen lisääntymistä ja vaikuttaa myös kryptafissioon.(25) Ihmisen ternimaito sisältää enemmän kasvutekijöitä kuin naudan ternimaito. Alla olevat taulukot ja kuva osoittavat, kuinka HC ja BC eroavat ravinnepitoisuuksistaan, immunologisista tekijöistään ja kasvutekijöistään (9, 35, 36)

Vaikka BC:tä pidetään runsaana IgG:n, kasvutekijöiden ja laktoferriinin lähteenä, tällä hetkellä ei ole olemassa erityisiä standardeja, jotka määrittelevät BC-ravintolisät suhteessa todellisiin ainesosiin tai ainesosien määriin. Naudan ternimaito sisältää yleensä seuraavia aineosia: makroravinteet; vitamiinit; mineraalit; Ig (IgG, IgM ja IgA - mukaan lukien eritysmuoto); sytokiinit mukaan lukien interleukiini-1 beeta (IL-1p), interleukiini-6 (IL-6), tuumorinekroositekijä-alfa (TNF-a) ja interferoni-gamma (INF-y); kasvutekijät, mukaan lukien insuliinin kaltainen kasvutekijä (IGF) I ja II, transformoiva kasvutekijä-beeta (TGF-p) ja epidermaalinen kasvutekijä; laktoperoksidaasi; ja laktoferriini. Lehmien terveydentilasta, noudatetuista ruokintatavoista, keräilyajasta ja tiettyjen valmistajien käyttämistä prosessointi-/konsentraatiomenetelmistä riippuen tiettyjen makro- ja mikroravinteiden, Ig:n, sytokiinien, kasvutekijöiden ja muiden yhdisteiden todellinen valikoima ja määrät voivat vaihdella. huomattavasti. (37,38,39)

BC sisältävät suhteellisen suuria määriä Ig:tä. Tyypillisesti Ig yleensä ja erityisesti IgG muodostavat suurimman panoksen BC:n proteiinipitoisuuteen, kun laktalbumiini ja kaseiini vaikuttavat pienemmissä määrin. Ternimaidon rasvan, proteiinin ja laktoosin keskimääräiset prosenttiosuudet olivat 6,7, 14,9 ja 2,5.40 Muissa raporteissa on arvioitu Ig-pitoisuuksia naudan rintarauhasen eritteistä IgG1:n (52-87 g/l), IgG2:n (1,6-2,1 g/l), IgM:n (3,7-6,1 g/l) ja IgA:n (3,2-6,2 g) välillä. /L).41,42 Yleensä Ig:n osuus pienenee huomattavasti missä tahansa yli 24 tuntia synnytyksen jälkeen kerätyssä BC:ssä ja laktalbumiinin ja kaseiinin määrä kasvaa vastaavasti.

Yksityiskohtainen tutkimussuunnitelma (materiaalit ja menetelmät)

Opintojen suunnittelu ja asettaminen

Tämä on kaksoissokko satunnaistettu lumekontrolloitu koe. Suunnittelemme kahden itsenäisen ryhmän tutkimusta suhteessa 1:1. Oikea annos näyttää olevan 60 grammaa, ja satunnaistettavien potilaiden lukumäärän pitäisi olla yli 40 potilasta (10, 11). Suunnittelemme mukaan 250 potilasta.

Käytämme korjaamatonta chi-neliötilastoa arvioidaksemme tätä nollahypoteesia.

Tutkimus tehdään vuonna 2008 otetuille potilaille, joilla on vaikea alkoholiperäinen hepatiitti

• Päätutkija: Sandeep S Sidhu, Dayanand Medical College and Hospital, Ludhiana, Punjab, Intia
• Päätutkija: Barjesh C Sharma, GB pant Hospital, New Delhi
• Päätutkija: Saroj K Sinha, PGI-sairaala, Chandigarh, Intia
• Päätutkija: Sandeep Nijhawan, SMS Hospital, Jaipur, Intia
• Päätutkija: UshaDutta, PGIMER, Chandigarh, Intia

Potilaalta/potilaan lähimmältä sukulaiselta on otettava tietoinen suostumus tutkimukseen ilmoittautumista varten.

Tehtävä

Peräkkäiset potilaat, joilla on diagnosoitu vaikea alkoholiperäinen hepatiitti, satunnaistetaan kahteen ryhmään (ryhmä A ja B). Satunnaistaminen suoritetaan käyttämällä tietokoneella luotua satunnaissekvenssiä, jossa on erikokoisia permutoituja lohkoja, jotka on kerrostettu kullekin keskukselle.

Peittäminen Jokaisessa keskuksessa on sarjanumeroidut identtiset pullot, jotka sisältävät naudan ternimaitoa tai pastöroitua naudanmaitoa ja jotka on järjestetty tutkimukseen osallistumattoman henkilöstön satunnaisen järjestyksen mukaisesti. Lääke ja lumelääke ovat identtisiä väriltään, maultaan ja ulkonäöltään peittävyyden varmistamiseksi. Kaikki tutkimushenkilöstö sokkoutetaan hoitotehtävälle (naudan ternimaito ja lumelääke) tutkimuksen ajaksi. Tutkimuslääkettä annetaan suun kautta. Satunnaistuskoodi paljastetaan vasta, kun rekrytointi, tiedonkeruu ja data-analyysi on suoritettu.

Satunnaistuksen toteutus

Päätutkija (S.S. Sidhu) ja muiden keskusten päätutkija suorittavat potilaiden rekisteröinnin, kelpoisuuden arvioinnin ja tietoisen suostumuksen hankkimisen.

Tutkimusinterventio

Potilaat satunnaistetaan jompaankumpaan

Kokeellinen haara: Naudan ternimaito Enteraalinen ravitsemus: Proteiinia 1,5 g/kg/vrk, energiaa (kcal) 30-40/vrk, B-vitamiinia päivittäin.

Pastöroitu naudan ternimaito pakastekuivattuna jauheena (20 g kolmesti päivässä) 4 viikon ajan.

+ Antibiootit + Diureetit + Terlipressiini HRS:ään + happamuuden estäminen maha-suolikanavan verenvuodon ehkäisyyn + EVL suonitulehdusten verenvuotoon + HE-lääkkeet tarvittaessa

Plasebovertailu: Plasebo Enteraalinen ravitsemus: Proteiinia 1,5 g/kg/vrk, energiaa (kcal) 30-40/vrk, B-kompleksivitamiineja päivittäin.

Plasebo (pastöroitu maitojauhe) 20 g kolmesti päivässä 4 viikon ajan

+ Antibiootit + Diureetit + HE-lääkkeet + Terlipressiini HRS:ään + hapon vähentäminen maha-suolikanavan verenvuodon ennaltaehkäisyyn + EVL suonitulehdusten hoitoon + tarvittaessa.

Tutkimusmenetelmät Potilaiden rekisteröinnin, kelpoisuuden arvioinnin ja tietoisen suostumuksen saamisen suorittaa P.I. kunkin keskuksen Study Intervention

SAH:n hoito:

1. Enteraalinen ravitsemus: Proteiinia 1,5 g/kg/vrk, energiaa (kcal) 30-40/vrk, B-vitamiinikompleksia päivittäin.
2. Pastöroitu naudan ternimaito (20 g kolmesti päivässä) 4 viikon ajan yhdessä kädessä tai plasebo (pastöroitu maito) 20 g kolmesti päivässä 4 viikon ajan.

Laboratoriokokeita

Maksabiopsia: Transjugulaariset maksabiopsiat otetaan ennen alkoholihepatiitin hoidon aloittamista [jos mahdollista]

Biokemialliset testit

Hemogrammi, verensokeri, maksan toimintakokeet, protrombiiniaika, seerumin elektrolyytit, veren urea ja seerumin kreatiniini tehdään lähtötilanteessa ja 7. päivänä, 14 päivää, 21 päivää, 28 päivää ja sen jälkeen kahden kuukauden ajan kahden kuukauden ajan tai aikaisemmin, jos niin halutaan.

Mikrobiologiset testit:

Kaikille potilaille, joilla on askites, tehdään diagnostinen paracenteesi lähtötilanteessa spontaanin bakteeriperäisen peritoniitin diagnosoimiseksi. Toistuva solulaskenta (kokonais- ja erotus) on tehtävä päivänä 5 potilailla, joilla on diagnosoitu spontaani bakteeriperäinen peritoniitti. Veriviljely, virtsaviljelmä, hengityselinhoitopotilaiden endotrakeaalisista putkista aspiraattiviljelmät aerobisten ja anaerobisten bakteerien ja sienien varalta on tehtävä vastaanoton yhteydessä. Myös rintakehän röntgenkuvaus tehdään.

Endotoksiinitason arviointi, alfa TNF, IL6 ja IL8 tehdään lähtötasolla ja hoidon lopussa.

Testit etiologista arviointia varten:

Kirroosin etiologiaa pidetään alkoholina, jos alkoholia on käytetty merkittävästi (naarailla 20 g/vrk ja miehillä 80 g/vrk vähintään 10 vuoden ajan). Jokaiselta potilaalta testataan hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) ja hepatiitti C:n (HCV) vasta-aine käyttämällä kolmannen sukupolven kaupallista ELISA-testiä. Autoimmuunihepatiitti diagnosoidaan tarvittaessa käyttämällä antinukleaarista vasta-ainetta, sileän lihaksen vasta-ainetta ja anti-LKM-vasta-ainetta; ja hemokromatoosi käyttämällä seerumin rautaa, TIBC:tä, ferritiiniä ja transferriinin saturaatiota. Jokaiselle potilaalle tehdään vatsan ultraäänitutkimus. Ruoansulatuskanavan yläosan endoskopia tehdään tarvittaessa.

Ascitic Fluid -analyysi: Ascitic Fluid -analyysi tehdään 1. ja 5. hoitopäivänä.

Tulosmittarit ja päätepisteet Ensisijainen tulosmittaus

Selviytyminen 3 kuukauden iässä

Toissijainen tulosmitta

1. Selviytyminen 1 kuukauden iässä
2. Muutos mDF-tasoissa/MELD mitataan lähtötilanteessa ja 4 viikon hoidon jälkeen
3. Endotoksiinipitoisuuksien muutos mitataan lähtötilanteessa ja 4 viikon hoidon jälkeen
4. Muutos sytokiinitasoissa mitataan lähtötilanteessa ja 4 viikon hoidon jälkeen
5. Sepsisjaksojen määrä (bakteremia, keuhkokuume, verenpainetauti, selluliitti, virtsatietulehdus)

Tutkimuksen päätepisteet

1. Maksaan liittyvä kuolema
2. Maksansiirto
3. Kuolema muista syistä
4. Taudin komplikaatio (GI-verenvuoto, munuaisten vajaatoiminta, sepsis)

Haittatapahtumien seuranta:

Kaikki haittatapahtumat kirjataan ja määritellään alkamisaika, kesto, vakavuus ja suhde testilääkkeeseen.

siedettävyys

Tutkimuslääkkeen siedettävyys arvioidaan vertaamalla koko verisolujen määrää, maksan toimintakokeita ja munuaisten toimintakokeita lähtötilanteessa ja hoidon lopussa.

Seuranta Kaikkia potilaita seurataan 3 kuukauden ajan tai kuolemaan asti. Tilanne elossa tai kuolleena selvitetään soittamalla perheenjäsenelle tai ottamalla yhteyttä syntymä- tai asuinpaikan potilaan kuolinrekisteriin.

Tilastollinen analyysi:

Vertailut tehdään Wilcoxon- tai t-testillä jatkuville muuttujille jakauman normaaliuden mukaan ja χ2-testillä tai Fisher-testillä kvalitatiivisille muuttujille. Kaikki jatkuvien muuttujien tulokset ilmaistiin keskiarvoina ja 95 %:n luottamusvälinä (CI) jatkuville muuttujille ja frekvensseinä, prosenttiosuuksina ja 95 % CI:inä kategorisille muuttujille. Ensisijaiset tulokset esitetään kaikkien analyysien osalta korjaamattomina. Kumulatiivinen kuolemantapaus arvioidaan Kaplan-Meier-menetelmällä kussakin hoitoryhmässä. Riskisuhteen (HR) tilastollista merkitsevyyttä hoidon kohdentamisessa testataan Coxin suhteellisella vaararegressiomallilla. Hoitovaikutuksen mahdollista heterogeenisyyttä eri tutkimuskeskusten mukaan testataan lisäämällä vuorovaikutuskeskus × hoito Coxin suhteellisessa vaararegressiomallissa. Mahdolliset riskitekijät testataan ensin Coxin suhteellisella vaararegressiomallilla yksimuuttujaanalyysissä. Prognostiset muuttujat, joiden merkitsevyys on alle 0,10 yksimuuttujaanalyyseissä, sisällytetään monimuuttujaiseen Coxin suhteelliseen vaararegressiomalliin sen jälkeen, kun on poistettu muuttujat, jotka osoittavat suurta kolineaarisuutta. Yhdistelmäpistemäärään sisältyviä tekijöitä ei sisällytetä monimuuttujaanalyysiin, jotta vältetään kolineaarisuuden vaikutukseen liittyvä harha. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin kohdepopulaatiossa sekä protokollakohtaisessa populaatiossa.

Suunnittelemme kahden itsenäisen ryhmän tutkimusta suhteessa 1:1. Aiemmat tiedot osoittavat, että kun 40 maha-suolikanavan leikkauspotilasta satunnaistettiin ja heille annettiin 56 g naudan ternimaitoa päivittäin 3 päivän ajan ennen leikkausta) tai lumelääkettä, ja plasman endotoksiinipitoisuudet ja endotoksiinin neutralointikyky (ENC) mitattiin päivittäin 10. päivään asti. leikkauksen jälkeinen päivä 10. Tulokset osoittivat, että LPS-tasot LC1-ryhmässä AUC:na ilmaistuna olivat merkittävästi alhaisemmat kuin kontrolliryhmän (p < 0,05). Ero näiden kahden ryhmän välillä oli ilmeinen leikkauspäivänä ja sitä seuraavana päivänä. Endotoksiinia neutraloivan kapasiteetin (ENC) lasku oli merkittävästi pienempi BCC:llä hoidetuilla potilailla ja palautuminen alkuarvoihin oli nopeampaa kuin kontrolliryhmässä (p < 0,006).

Toisessa satunnaistetussa tutkimuksessa 40 grammaa naudan ternimaitoa annettiin perioperatiivisesti 60 avosydänleikkauspotilaalle ilman LPS-tason laskua tai ENC:n laskua.(11) Oikea annos näyttää olevan 60 grammaa, ja satunnaistettavien potilaiden lukumäärän pitäisi olla yli 40 potilasta (10, 11).

Näytteen koko: Potilaiden eloonjäämisprosentti normaalissa lääkehoitoryhmässä oli 22 % (Am J Gastroenterol 2014; 109:1417-1423). Tällaisilla potilastyypeillä (mDf >60, MELD >30) ei ole olemassa nykyistä satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta. Pidämme eloonjäämisasteen 20 prosentin nousua kliinisesti merkityksellisenä ja riittävänä käytännön muuttamiseen. Eloonjäämisen 20 %:n lisäyksen havaitsemiseksi (22 %:sta 42 %:iin 3 kuukaudessa). Otoskoko perustuu eloonjäämiseen tietyllä aikapisteellä (22 % vs 42 % 3 kuukauden kohdalla), tarvitsemme 79 per ryhmä + 10 % pudotuksia. Tutkimukseen vaadittava otoskoko on yhteensä 174.