Jämförelse av bovint råmjölk kontra placebo vid behandling av svår alkoholisk hepatit: en randomiserad dubbelblind kontrollerad studie (BASH)

Diagnos: Diagnosen alkoholisk hepatit ställs av följande kriterier (12)

I. Kroniskt aktivt alkoholmissbruk - >80 gram hos män och >60 gram hos kvinnor i > 5 år för att utveckla alkoholisk cirros (13) Alkoholanvändning kommer att utvärderas med AUDIT-poängen (EASL-riktlinjer (14) II. Varaktighet av gulsot < 3 månader III. Serumbilirubin >5 mg/dl IV. AST/ALT > 2:1 V. AST

IBedömning av svårighetsgrad

Maddreys diskriminerande funktion (15)

Discriminant Function Index (DFI) beskrevs ursprungligen av Maddrey och kollegor i en placebokontrollerad studie för att bedöma nyttan av kortikosteroider hos patienter med AH. Den ursprungliga formeln var 4,6 x protrombintid (sekunder) + serumbilirubin (mg/dl). Det observerades att patienter med DFI >93 och behandlade med placebo hade en 28 dagars överlevnad på 25 %, medan de med DFI < 93 hade 100 % överlevnad. Därefter modifierades denna poäng 1986 och kallades Modified Discriminant Function (MDF). MDF = 4,6 x (Patientens PT - Kontroll PT) + serumbilirubin (mg/dl). Obehandlade patienter med MDF >32 hade en överlevnad på 68 %. American College of Gastroenterology9 rekommenderar att patienter med MDF > 32 och/eller Encefalopati ska behandlas. Protrombintiden varierar mycket beroende på känsligheten hos det tromboplastinreagens som används för testet. Detta är nackdelen med MDF.

MELD-poäng (16)

Modellen för slutstadium leversjukdom (MELD) poäng förutsäger överlevnad hos patienter med cirros och används för att prioritera patienter för levertransplantation.

MELD-poäng = (0,957 x log serumkreatinin + 0,378 x log serumbilirubin + 1,120 x log INR + 0,643) x 10. Fördelen med MELD-poäng är användningen av INR istället för PT. INR är jämförbart och enhetligt för laboratorier över hela världen. American Association for Study of Liver Diseases rekommenderar att en MELD-poäng >20 förutsäger SAH och bör vara kriteriet för att påbörja behandling. Seriell övervakning av MELD-poäng med en förändring på 2 eller fler poäng under den första behandlingens vecka har oberoende förutspått dödligheten.

GAHS-poäng (17)

Glasgow Alcoholic Hepatitis Score (GAHS) inkluderar ålder, perifert totalt antal leukocyter, serumbilirubin (dagarna 1 och 6-9), ureakväve i blodet och PT. Det är en bättre prediktor för dödlighet vid 28 dagar än MDF. GAHS-poäng > 9 har en extremt dålig prognos om den inte behandlas med kortikosteroider. Nackdelen är bristen på internationell validering.

LILLES modell (18) Den används inte traditionellt för att förutsäga dödlighet av SAH. Det hjälper dock att förutsäga dödlighet efter 7 dagar av SAH-patienter på kortikosteroider. Om poängen är mer än 0,45 bör kortikosteroider stoppas.

Diagnosen svår alkoholisk hepatit ställs av följande kriterier

1. MDF>32, eller
2. MELD>20

Behandling Avhållsamhet från alkohol Detta är den viktigaste faktorn för att förutsäga resultatet efter att ha överlevt episoden med akut alkoholhepatit (AH). Incidensen av återfall efter återhämtning från den första episoden av AH varierar från 10 - 70 %. Abstinensen kommer att förstärkas genom att ge patienten oral/enteral baklofen (GABA B-receptoragonist)

Näring

Enteral nutrition är det föredragna läget för kompletterande näring. Det är billigt, bibehåller integriteten i tarmslemhinnan. Detta minskar i sin tur risken för bakteriell och endotoxintranslokation, vilket resulterar i färre infektioner och endotoxemi. Sammanslagna data från 5 RCT av AH har visat förbättrad näringsstatus jämfört med standardintag i kosten, men utan att förbättra överlevnaden.19 Patienten kommer att ges 40k cal/kg diet tillsammans med 1,5gm/kg proteiner, med tonvikt på frukost och ett mellanmål på natten med vanlig oral diet. Frekvent intervallmatning kommer att ges för att förbättra kvävebalansen. B-komplex multivitamintillskott kommer att ges till alla patienter (EASL-riktlinjer (14)

Farmakoterapi av svår alkoholisk hepatit

Kortikosteroider

Kortikosteroider är den mest använda behandlingen för svår alkoholisk hepatit. 6/13 randomiserade kontrollerade prövningar och 4/6 metaanalyser har stött användningen av kortikosteroider vid svår alkoholisk hepatit. Den senaste metaanalysen av individuella patientdata från 5 högkvalitativa randomiserade kontrollerade studier med kortikosteroider för svår alkoholisk hepatit drog slutsatsen att kortikosteroider ger en relativ överlevnadsfördel på 50 % efter 1 månad (85 % mot 65 % överlevnad bland de som behandlas med kortikosteroider jämfört med obehandlade patienter) . Antalet patienter som måste behandlas är 5 för att minska ett dödsfall. Oralt prednisolon 40 mg dagligen eller parenteralt metylprednisolon (för patienter som inte kan ta oralt) 32 mg intravenöst dagligen i 4 veckor är standardbehandlingen. En Lille-poäng på >0,45 efter 7 dagars behandling med kortikosteroider är en indikation på utebliven respons, ökad mottaglighet för infektioner och minskad överlevnad (20). Kortikosteroiderna ska avbrytas om Lilli-poängen är >0,45. Den senaste STOPAH-studien kunde inte visa någon signifikant förbättring av dödligheten hos SAH-patienter som behandlats med kortikosteroider. Det fanns en trend till förmån för kortikosteroider.

Pentoxifyllin

Pentoxifylline är en fosfodiesterashämmare. Det ges oralt i dosen 400 mg tre gånger om dagen i 28 dagar. I en pivotal studie av 101 patienter med SAH21 var det associerat med en överlevnadsvinst på 50 %. I en annan studie visade det sig att den var överlägsen kortikosteroider (22).

I en nyligen genomförd studie som involverade 50 patienter vid vårt center (23), fann vi att 20 % vs 40 % dödlighet hos patienter behandlade med Pentoxifylline jämfört med kontroller, efter 4 veckors behandling. Akut njurskada var dödsorsaken hos 20 % jämfört med 70 % av patienterna i Pentoxifylline-gruppen jämfört med kontrollerna. Pentoxifyllin inducerar återhämtning av njur- och leverfunktioner med en trend mot ökad överlevnad. En metanalys av 5 randomiserade kontrollerade studier visade dock inte någon fördel med Pentoxifylline24. I en stor nyligen genomförd studie resulterade inte kortikosteroider plus Pentoxifylline under 4 veckors behandling jämfört med enbart prednisolon i förbättrad 6-månaders överlevnad.25 De största biverkningarna inkluderar kräkningar, diarré, buksmärtor, huvudvärk och hudutslag.

N-acetylcytein

N-acetylcystein kan ha värde som en antioxidant vid behandling av akut alkoholisk hepatit, eftersom tiolgruppen i N-acetylcystein kan minska nivåerna av fria radikaler. Administrering av N-acetylcystein kan rekonstituera glutationstockarna i hepatocyterna. För närvarande används N-acetylcystein vid behandling av acetaminofeninducerad hepatit. Intravenöst acetylcystein används oftast som ett motgift mot paracetamol överdosering på grund av dess förmåga att öka nivåerna av glutation; Det används dock även för att behandla icke-acetaminofen-inducerad akut leversvikt (NAI-ALF) och svår alkoholisk hepatit och för att förhindra kontrastinducerad nefropati (CIN). Även om i.v.- och orala formuleringar av acetylcystein har utvärderats för dessa indikationer, har de flesta studier undersökt i.v.-formen. I.V. acetylcystein används vid behandling av NAI-ALF för att förbättra syresättningen till levern. En studie för att utvärdera effektiviteten av glukokortikoider plus N-acetylcystein, jämfört med enbart glukokortikoider, hos patienter med svår akut alkoholhepatit.(26) rapporterade förbättrad en månads överlevnad i den kombinerade behandlingsgruppen. Men 6 månaders överlevnad var inte annorlunda i de två grupperna.

Råmjölk från nötkreatur

Humant råmjölk är den första mjölk som produceras efter födseln och är särskilt rik på immunglobulin, antimikrobiella peptider (laktoferrin och laktoperoxidas) och andra bioaktiva molekyler, inklusive tillväxtfaktorer som är viktiga för näring, tillväxt och utveckling av nyfödda spädbarn och även för passiv immunitet. Råmjölk från nötkreatur produceras av korna under den första dagen efter förlossningen. Denna "tidiga" mjölk har näringsprofil och immunologisk sammansättning som skiljer sig väsentligt från "mogen" mjölk. Den innehåller makronäringsämnen som proteiner, kolhydrater, oligosackarider, fetter och mikronäringsämnen som vitaminer och mineraler, även tillväxtfaktorer, antimikrobiella föreningar och immunreglerande beståndsdelar som antingen inte finns i mogen mjölk eller förekommer väsentligt i lägre koncentration.(27,28) Råmjölk från nötkreatur som används vid behandling av HIV-positiva patienter med kronisk diarré(29) och rotavirusdiarré hos barn.(30) Tillgängliga bevis tyder på en gynnsam effekt av tillskott av råmjölk från nötkreatur för att förbättra kroppssammansättningen, aspekter av atletisk prestation, diarré hos personer med immunbristsyndrom, NSAID-inducerade gastrointestinala sår och aspekter av den akuta fasresponsen som uppstår sekundärt till kirurgi. Specifika hyperimmuna bovina råmjölk, framställda för att ha hög neutraliserande titeraktivitet mot Cryptosporidia, H. pylori, mässling, rotavirus och Shigella sp., verkar ha klinisk användbarhet under tillstånd associerade med dessa infektiösa organismer (31) Historiskt har råmjölk använts för olika sjukdomar i Indien såväl som utomlands i tusentals år. Ayurvediska läkare i Indien har använt bovin råmjölk för både medicinska och andliga ändamål sedan kor först domesticerades. I slutet av 1700-talet började västerländsk medicin intressera sig för råmjölk och studera den för dess potentiella hälsofördelar. Som en konsekvens ordinerades det för många tillstånd, inklusive förbättring av immunsystemet. Intressant nog, fram till utvecklingen av penicillin och andra artificiella antibiotika på 1900-talet, användes råmjölk ofta för att bekämpa bakterieinfektioner. I början av 1900-talet noterades att antikroppsnivåerna i den första mjölken som producerades efter födseln var mycket högre än nivåerna i mjölken som producerades 72 timmar senare. Det finns nu över 2000 publicerade vetenskapliga artiklar som dokumenterar säkerheten och effekten av att använda råmjölk. Denna till synes perfekta mat har visat sig vara icke-artsspecifik (32). År 2005 rapporterades att det är säkert och effektivt vid reparation av vävnader samt för att stärka immuniteten.(33) Användningen av råmjölk från nötkreatur som kosttillskott har ökat avsevärt under de senaste decennierna. Råmjölk från nötkreatur skördas inom de första timmarna efter kalvning från mjölkdjur. Besättningarna av kor hålls under noggrann uppsikt i gott hygieniskt tillstånd utan exponering för antikroppar, bekämpningsmedel och anthelmintika. Råmjölken som samlas in inom 24 timmar innehåller maximalt med ämnen men mindre i mängder, råmjölk som samlas in senare kommer att vara mer i mängd men innehålla mindre immunglobiner.(33) Råmjölk innehåller tillväxtfaktorer som hjälper till att bygga muskelmassa, inklusive insulinliknande tillväxtfaktorer (IGF-I & IGF-II) och tillväxthormon (GH). IGF-I, som finns naturligt i råmjölk, är det enda naturliga hormonet som i sig självt kan främja muskeltillväxt. IGF:erna hos människor och kor är identiska, men råmjölk från nötkreatur innehåller faktiskt en större koncentration av IGF-I än human råmjölk. Detta faktum gör råmjölk från nötkreatur attraktiv för kroppsbyggare, idrottare och andra som vill få muskelmassa. Enligt en studie utförd i Finland inducerar IGF-1 proteinsyntes, vilket leder till en ökning av muskelmassa utan motsvarande ökning av fettvävnaden. Tillväxtfaktorerna i råmjölk "skiftar bränsleanvändning från kolhydrater till fett. Det betyder att kroppen kommer att bränna mer fett, inklusive fett tillverkat av kolhydrater och proteiner som konsumeras, vilket producerar bränsle mer effektivt.(34) Nötkreatur har hormonfaktor som gastrin som spelar en roll som en trofisk faktor för slemhinnetillväxt i magen. GLP-2 har visat ett allmänt trofiskt svar i tarmen.

Peptidtillväxtfaktorer i råmjölk kan påverka upprätthållandet av mukosal massa och integritet. EGF stimulerar cellproliferation och påverkar även kryptoklyvning.(25) Human råmjölk har högre koncentration av tillväxtfaktorer jämfört med råmjölk från nötkreatur. Tabellerna och figuren nedan visar hur HC och BC skiljer sig i näringsinnehåll, immunologiska faktorer och tillväxtfaktorer (9,35,36)

Även om BC anses vara en rik källa till IgG, tillväxtfaktorer och laktoferrin, finns det för närvarande inga specifika standarder som definierar BC-kosttillskott med avseende på faktiska beståndsdelar eller mängder av beståndsdelar. Följande beståndsdelar finns i allmänhet i råmjölk från nötkreatur: makronäringsämnen; vitaminer; mineraler; Ig (IgG, IgM och IgA - inklusive den sekretoriska formen); cytokiner inklusive interleukin-1beta (IL-1β), interleukin-6 (IL-6), tumörnekrosfaktor-alfa (TNF-a) och interferon-gamma (INF-y); tillväxtfaktorer inklusive insulinliknande tillväxtfaktor (IGF) I och II, transformerande tillväxtfaktor-beta (TGF-p) och epidermal tillväxtfaktor; laktoperoxidas; och laktoferrin. Beroende på kornas hälsa, utfodringsmetoder som följs, insamlingsperiod och bearbetnings-/koncentrationsrutiner som används av specifika tillverkare, kan det faktiska utbudet och mängden av specifika makro- och mikronäringsämnen, Ig, cytokiner, tillväxtfaktorer och andra föreningar variera. avsevärt.(37,38,39)

BC innehåller relativt höga mängder Ig. Vanligtvis utgör Ig i allmänhet, och IgG specifikt, det största bidraget till proteininnehållet i BC, med laktalbumin och kasein som bidrar med mindre mängder. Medelprocenten av fett, protein och laktos i råmjölk var 6,7, 14,9 respektive 2,5.40 Andra rapporter har uppskattat Ig-koncentrationer från nötkreatursbröstsekret med intervall för IgG1 (52-87 g/L), IgG2 (1,6-2,1 g/L), IgM (3,7-6,1 g/L) och IgA (3,2-6,2 g) /L).41,42 Som regel kommer Ig-bidraget att minska avsevärt i alla BC som samlas in mer än 24 timmar efter förlossningen och mängden laktalbumin och kasein kommer att öka proportionellt.

Detaljerad forskningsplan (material och metoder)

Studiedesign och miljö

Detta kommer att vara dubbelblind randomiserad placebokontrollerad studie. Vi planerar en studie av 2 oberoende grupper i förhållandet 1:1. Den korrekta dosen verkar vara 60 gram och antalet patienter som ska randomiseras bör vara fler än 40 patienter (10,11). Vi planerar att registrera 250 patienter.

Vi kommer att använda en okorrigerad chi-kvadratstatistik för att utvärdera denna nollhypotes.

Studien kommer att genomföras på patienter med svår alkoholisk hepatit inlagda i

• Huvudutredare: Sandeep S Sidhu, Dayanand Medical College and Hospital, Ludhiana, Punjab, Indien
• Huvudutredare: Barjesh C Sharma, GB pant Hospital, New Delhi
• Huvudutredare: Saroj K Sinha, PGI Hospital, Chandigarh, Indien
• Huvudutredare: Sandeep Nijhawan, SMS Hospital, Jaipur, Indien
• Huvudutredare: UshaDutta, PGIMER, Chandigarh, Indien

Informerat samtycke ska tas från patienten/patientens närmaste anhöriga för inskrivning i prövningen.

Uppdrag

På varandra följande patienter som diagnostiseras med svår alkoholisk hepatit kommer att randomiseras i två grupper (grupp A och B). Randomiseringen kommer att utföras med hjälp av en datorgenererad slumpmässig sekvens med permuterade block av varierande storlek stratifierade för varje centrum.

Maskering Varje center kommer att ha serienumrerade identiska injektionsflaskor som innehåller råmjölk från nötkreatur eller pastöriserad mjölk från nötkreatur arrangerade av en personal som inte är involverad i studien enligt den slumpmässiga sekvensen. Läkemedlet och placebo kommer att vara identiska i färg, smak, utseende för att säkerställa maskering. All studiepersonal kommer att bli blind för behandlingsuppdraget (bovin råmjölk och placebo) under hela studien. Studieläkemedlet kommer att administreras oralt. Randomiseringskoden kommer att avslöjas först efter att rekrytering, datainsamling och dataanalys har genomförts.

Randomiseringsimplementering

Inskrivning av patienter, bedömning av behörighet och inhämtning av informerat samtycke kommer att utföras av huvudutredare (S.S. Sidhu) och andra centers huvudutredare.

Studieintervention

Patienterna kommer att randomiseras till antingen

Experimentell arm: Bovin råmjölk Enteral näring: Protein 1,5 gm/kg/dag, energi (kcal) 30-40/dag, B-komplex vitaminer dagligen.

Pastöriserad bovin råmjölk som ett frystorkat pulver (20 g tre gånger om dagen) i 4 veckor.

+ Antibiotika + Diuretika + Terlipressin för HRS + syrasuppression för profylax mot gastrointestinala blödningar + EVL för variceal blödning + läkemedel för HE om indikerat

Placebo Comparator: Placebo Enteral näring: Protein 1,5 gm/kg/dag, energi (kcal) 30-40/dag, B-komplex vitaminer dagligen.

Placebo (pastöriserat mjölkpulver) 20 g tre gånger om dagen i 4 veckor

+ Antibiotika + Diuretika + läkemedel mot HE + Terlipressin för HRS + syradämpning för profylax mot mag-tarmblödning + EVL för variceal blödning + vid indikation.

Studiemetoder Inskrivning av patienter, bedömning av behörighet och erhållande av informerat samtycke kommer att utföras av P.I. av varje center Study Intervention

Behandling för SAH:

1. Enteral näring: Protein 1,5 gm/kg/dag, energi (kcal) 30-40/dag, B-komplex vitaminer dagligen.
2. Pasteuriserad bovin råmjölk (20g tre gånger om dagen) i 4 veckor i en arm eller Placebo (Pasteurisera mjölk) 20g tre gånger om dagen i 4 veckor.

Laboratorietester

Leverbiopsi: Transjugulära leverbiopsier kommer att tas innan behandlingen påbörjas diagnos av alkoholisk hepatit [om möjligt]

Biokemiska tester

Hemogram, blodsocker, leverfunktionstester, protrombintid, serumelektrolyter, blodurea och serumkreatinin kommer att göras vid baslinjen och på och 7:e dagen, 14 dagar, 21 dagar, 28 dagar och sedan varannan månad i två månader eller tidigare om indikerat.

Mikrobiologiska tester:

En diagnostisk paracentes kommer att göras hos alla patienter med ascites, vid baslinjen, för att diagnostisera spontan bakteriell peritonit. Ett upprepat cellantal (totalt och differentiellt) ska göras på dag 5 hos patienter med diagnosen spontan bakteriell peritonit. Blododling, urinodling, odling av aspirat från endotrakealtuber hos ventilerade patienter för aeroba och anaeroba bakterier samt svampar ska göras på vid intagningen. En lungröntgen ska också göras.

Uppskattning av endotoxinnivåer, alfa-TNF, IL6 och IL8 kommer att göras vid baslinjen och i slutet av behandlingen.

Tester för etiologisk utvärdering:

Etiologi för cirros kommer att tas som alkohol om det finns en historia av betydande alkoholintag (20 g/dag för kvinnor och 80 g/dag för män i 10 år eller mer). Varje patient kommer att testas för hepatit B-ytantigen (HBsAg) och anti-hepatit C (HCV) antikropp med hjälp av en tredje generationens kommersiella ELISA. Närhelst det är indicerat kommer autoimmun hepatit att diagnostiseras med hjälp av antinukleär antikropp, anti-slätmuskelantikropp och anti-LKM; och hemokromatos med användning av serumjärn, TIBC, ferritin och transferrinmättnad. Varje patient ska genomgå en abdominal ultraljudsundersökning. Endoskopi av övre mag-tarmkanalen skulle göras, om indikerat.

Ascitic Fluid-analys: Ascitic Fluid-analys kommer att göras på 1:a och 5:e dagen av behandlingen.

Resultatmått och effektmått Primärt utfallsmått

Överlevnad vid 3 månader

Sekundärt utfallsmått

1. Överlevnad vid 1 månad
2. Förändring i mDF-nivåer/MELD kommer att mätas vid baslinjen och efter 4 veckors behandling
3. Förändringar i endotoxinnivåer kommer att mätas vid baslinjen och efter 4 veckors behandling
4. Förändring i cytokinnivåer kommer att mätas vid baslinjen och efter 4 veckors behandling
5. Antal episoder av sepsis (bakteremi, lunginflammation, SBP, cellulit, UVI)

Studera slutpunkter

1. Leverrelaterad död
2. Levertransplantation
3. Död på grund av andra orsaker
4. Komplikation av sjukdom (GI-blödning, njursvikt, sepsis)

Övervakning av negativa händelser:

Alla biverkningar kommer att registreras med angivande av tidpunkten för debut, varaktighet, svårighetsgrad och förhållandet till testmedicinen.

Tolerabilitet

Toleransen för studieläkemedlet kommer att bedömas genom jämförelse av fullt antal blodkroppar, leverfunktionstester och njurfunktionstester vid baslinjen och i slutet av behandlingen.

Uppföljning Alla patienter kommer att följas upp till 3 månader eller fram till döden. Statusen levande eller död kommer att bedömas genom att ringa en familjemedlem eller genom att kontakta dödsboken hos patienter på födelseorten eller bostadsorten.

Statistisk analys:

Jämförelser kommer att göras med Wilcoxon- eller t-testet för kontinuerliga variabler enligt normaliteten i fördelningen, och χ2-testet eller Fishers exakta test för kvalitativa variabler. Alla resultat av kontinuerliga variabler uttrycktes som medelvärden och 95 % konfidensintervall (CI) för kontinuerliga variabler och som frekvenser, procentsatser och 95 % CI för kategoriska variabler. De primära resultaten kommer att presenteras för alla analyser som ojusterade. Den kumulativa incidensen av dödsfall kommer att uppskattas med Kaplan-Meier-metoden i varje behandlingsgrupp. Den statistiska signifikansen av hazard ratio (HR) för behandlingsallokering kommer att testas med hjälp av Cox proportional hazards regressionsmodell. Den potentiella heterogeniteten i behandlingseffekten enligt olika studiecentra kommer att testas genom att lägga till ett interaktionscenter × behandling i Cox proportional hazards regressionsmodell. Potentiella riskfaktorer kommer först att testas av Cox proportional hazards regressionsmodell i univariat analys. Prognostiska variabler med en signifikans på en nivå av mindre än 0,10 i univariata analyser kommer att inkluderas i en multivariabel Cox proportional hazards regressionsmodell efter att ha tagit bort variabler som visar en hög grad av kolinearitet. Faktorer som ingår i en sammansatt poäng kommer inte att inkluderas i multivariabel analys för att undvika bias relaterad till effekten av ko-linearitet. Alla statistiska analyser utfördes i intention-to-treat-populationen såväl som per-protokollpopulationen.

Vi planerar en studie av 2 oberoende grupper i förhållandet 1:1. Tidigare data indikerar att när 40 patienter som genomgick gastrointestinal kirurgi randomiserades och gavs 56 g dagligen av bovint råmjölk under 3 dagar preoperativt) eller placebo och förloppet för plasmaendotoxinnivåerna och endotoxinneutraliseringskapaciteten (ENC) mättes dagligen fram till den 10:e postoperativ dag 10. Resultaten visade att LPS-nivåerna i LC1-gruppen, uttryckt som AUC, var signifikant lägre än de i kontrollgruppen (p < 0,05). Skillnaden mellan de två grupperna var uppenbar på operationsdagen och dagen efter. Minskningen av endotoxinneutraliserande kapacitet (ENC) var signifikant lägre hos patienterna som behandlades med BCC och återgången till initiala värden var snabbare än i kontrollgruppen (p < 0,006).

I den andra randomiserade studien gavs 40 gram bovint råmjölk perioperativt till 60 patienter med öppen hjärtoperation utan någon minskning av LPS-nivåer eller fall i ENC.(11) Den korrekta dosen verkar vara 60 gram och antalet patienter som ska randomiseras bör vara fler än 40 patienter (10,11).

Provstorlek: Överlevnadsfrekvensen för patienter i standardmedicinsk behandlingsarm var 22 % (Am J Gastroenterol 2014; 109:1417-1423). Det finns ingen samtida randomiserad kontrollerad studie på denna typ av patient (mDf >60, MELD >30). Vi anser att en 20-procentig ökning av överlevnaden är kliniskt meningsfull och tillräcklig för att ändra praxis. För att upptäcka en 20 % ökning i överlevnad (från 22 % till 42 %) på 3 månader, urvalsstorleken baserad på överlevnad vid en bestämd tidpunkt (22 % mot 42 % vid 3 månader), kräver vi 79 per grupp + 10 % avhopp. Den totala urvalsstorleken som krävs för studien är 174.