重度のアルコール性肝炎の治療におけるウシ初乳とプラセボの比較：ランダム化二重盲検対照試験 (BASH)

診断: アルコール性肝炎の診断は、次の基準によって行われます (12)。

I. 慢性的なアルコール乱用 - アルコール性肝硬変を発症するための、男性で 80 グラム以上、女性で 60 グラム以上の 5 年間の飲酒 (13) アルコール使用は、AUDIT スコアで評価されます (EASL ガイドライン (14) II. 黄疸の持続期間が 3 か月未満 III. 血清ビリルビン >5 mg/dl IV. AST/ALT > 2:1 V. AST

I重大度の評価

マドレーの判別関数 (15)

判別機能指数 (DFI) は、AH 患者におけるコルチコステロイドの利点を評価するためのプラセボ対照研究で、Maddrey と同僚によって最初に記述されました。 元の式は、4.6 x プロトロンビン時間 (秒) + 血清ビリルビン (mg/dl) でした。 DFIが93以上でプラセボで治療された患者の28日生存率は25%であるのに対し、DFIが93未満の患者の生存率は100%であることが観察されました。 その後、このスコアは 1986 年に修正され、修正判別関数 (MDF) と呼ばれました。 MDF = 4.6 x (患者の PT - コントロール PT) + 血清ビリルビン (mg/dl)。 MDF > 32 の未治療患者の生存率は 68% でした。 American College of Gastroenterology9 は、MDF > 32 および/または脳症の患者を治療することを推奨しています。 プロトロンビン時間は、検査に使用するトロンボプラスチン試薬の感度によって大きく異なります。 これがMDFの欠点です。

MELD スコア (16)

末期肝疾患 (MELD) スコアのモデルは、肝硬変患者の生存を予測し、肝移植患者の優先順位付けに使用されます。

MELD スコア = (0.957 x 血清クレアチニンの対数 + 0.378 x 血清ビリルビンの対数 + 1.120 x INR の対数 + 0.643) x 10. MELD スコアの利点は、PT の代わりに INR を使用できることです。 INR は、世界中の研究所で同等かつ均一です。 米国肝臓病学会は、MELD スコアが 20 を超える場合に SAH を予測し、治療開始の基準とすることを推奨しています。 治療の最初の 1 週間で 2 ポイント以上の変化を伴う MELD スコアの連続モニタリングにより、個別に死亡率が予測されました。

GAHSスコア (17)

グラスゴー アルコール性肝炎スコア (GAHS) には、年齢、末梢の総白血球数、血清ビリルビン (1 日目および 6 ～ 9 日目)、血中尿素窒素、および PT が含まれます。 これは、MDF よりも 28 日での死亡率を予測するのに適しています。 GAHS スコアが 9 を超える場合、コルチコステロイドで治療しない限り、予後は極めて不良です。 欠点は、国際的な検証の欠如です。

LILLE のモデル (18) SAH の死亡率を予測するために伝統的に使用されていません。 ただし、コルチコステロイドを服用している SAH 患者の 7 日間の死亡率を予測するのに役立ちます。スコアが 0.45 を超える場合は、コルチコステロイドを中止する必要があります。

重度のアルコール性肝炎の診断は、次の基準によって行われます。

1. MDF>32、または
2. MELD>20

治療 禁酒 これは、急性アルコール性肝炎 (AH) エピソードを生き延びた後の転帰を予測する上で最も重要な要素です。 AH の最初のエピソードから回復した後の再犯の発生率は、10 ～ 70% です。 患者に経口/経腸バクロフェン（GABA B 受容体アゴニスト）を投与することにより、禁酒が強化されます。

栄養

経腸栄養は、補助栄養の好ましいモードです。 安価で、腸粘膜の完全性を維持します。 これにより、細菌やエンドトキシンの移動のリスクが低下し、感染やエンドトキシン血症が減少します。 AH の 5 つの RCT から集められたデータは、標準的な食事摂取量と比較して栄養状態が改善されていることを示していますが、生存率は改善されていません.19 患者には、1.5gm/kg のタンパク質とともに 40k cal/kg の食事が与えられ、通常の経口食事とともに朝食と夜間の軽食が重視されます。 窒素バランスを改善するために、頻繁に間隔をあけて給餌します。 B複合体マルチビタミンの補給は、すべての患者に提供されます（EASLガイドライン（14）

重症アルコール性肝炎の薬物療法

コルチコステロイド

コルチコステロイドは、重度のアルコール性肝炎に対して最も広く使用されている治療法です。 6/13 のランダム化比較試験と 4/6 のメタアナリシスは、重度のアルコール性肝炎におけるコルチコステロイドの使用を支持しています。 重度のアルコール性肝炎に対してコルチコステロイドを使用した 5 つの高品質のランダム化比較試験から得られた個々の患者データの最後のメタ分析では、コルチコステロイドは 1 か月で 50% の相対生存率をもたらすと結論付けました (コルチコステロイドで治療した患者と未治療の患者の生存率は 85% 対 65%)。 . 治療に必要な患者の数は、死亡者を 1 人減らすために 5 人です。 経口プレドニゾロン 40 mg を毎日、または非経口メチルプレドニゾロン (経口摂取できない患者の場合) 32 mg を毎日 4 週間静脈内投与することが標準療法です。 コルチコステロイドによる7日間の治療後のリールスコア> 0.45は、無反応、感染に対する感受性の増加、および生存率の低下を示しています(20)。 Lilli スコアが 0.45 を超える場合は、コルチコステロイドを中止する必要があります。 最新の STOPAH 試験では、コルチコステロイドで治療された SAH 患者の死亡率の有意な改善を示すことができませんでした。 コルチコステロイドを支持する傾向がありました。

ペントキシフィリン

ペントキシフィリンはホスホジエステラーゼ阻害剤です。 400mg を 1 日 3 回、28 日間経口投与します。 SAH21 の患者 101 人を対象とした重要な研究では、50% の生存率の向上と関連していました。 別の研究では、コルチコステロイドよりも優れていることがわかりました (22).

私たちのセンターで50人の患者を対象とした最近の研究（23）では、4週間の治療後、ペントキシフィリンで治療された患者とコントロールで治療された患者の死亡率が20％対40％であることがわかりました. 急性腎障害は、ペントキシフィリン群と対照群の 70% の患者と比較して、20% の患者の死因でした。 ペントキシフィリンは腎機能と肝機能の回復を誘導し、生存率を高める傾向があります。 しかし、5 つの無作為化対照試験のメタ分析では、ペントキシフィリンによる利益は示されませんでした 24. 最近の大規模な試験では、プレドニゾロン単独と比較して、コルチコステロイドとペントキシフィリンを 4 週間投与した場合、6 か月生存率の改善は見られませんでした.25 主な副作用には、嘔吐、下痢、腹痛、頭痛、発疹などがあります。

N-アセチルシステイン

N-アセチルシステインのチオール基はフリーラジカルのレベルを下げることができるため、N-アセチルシステインは急性アルコール性肝炎の治療における抗酸化剤として価値がある. N-アセチルシステインの投与は、肝細胞のグルタチオンストックを再構成する可能性があります. 現在、N-アセチルシステインはアセトアミノフェン誘発性肝炎の治療に使用されています。 静脈内アセチルシステインは、グルタチオンのレベルを増加させる能力があるため、アセトアミノフェンの過剰摂取に対する解毒剤として最もよく使用されます。ただし、アセトアミノフェン非誘発性急性肝不全 (NAI-ALF) や重度のアルコール性肝炎の治療、造影剤腎症 (CIN) の予防にも使用されます。 アセチルシステインの静脈内製剤および経口製剤はこれらの適応症について評価されていますが、ほとんどの研究では静脈内製剤が検討されています。 I.V.アセチルシステインは、肝臓への酸素化を改善するためにNAI-ALFの治療に使用されます. 重度の急性アルコール性肝炎患者において、グルココルチコイド単独と比較して、グルココルチコイドとN-アセチルシステインの有効性を評価する試験。 (26) は、併用治療群で 1 か月の生存率が改善したと報告しています。 しかし、2 つのグループで 6 か月の生存率に違いはありませんでした。

ウシ初乳

ヒトの初乳は出生後に最初に作られる乳であり、免疫グロブリン、抗菌ペプチド（ラクトフェリンとラクトペルオキシダーゼ）、および新生児の栄養、成長と発達、および受動免疫に重要な成長因子を含むその他の生物活性分子が特に豊富です. ウシの初乳は、分娩後の最初の 1 日の間に牛によって生成されます。 この「初期の」牛乳は、「成熟した」牛乳とは実質的に異なる栄養プロファイルと免疫学的組成を持っています. タンパク質、炭水化物、オリゴ糖、脂肪、ビタミンやミネラルなどの微量栄養素などの多量栄養素、成長因子、抗菌化合物、免疫調節成分など、成熟した牛乳には存在しないか、実質的に低濃度で存在します. ウシ初乳は、HIV 陽性患者の慢性下痢 (29) および子供のロタウイルス性下痢 (30) の治療に使用されます。 利用可能なエビデンスは、体組成、運動能力の側面、免疫不全症候群の人の下痢、NSAID誘発性胃腸潰瘍、および手術に続発する急性期反応の側面の改善におけるウシ初乳の補給の有益な効果を示唆しています. クリプトスポリジア、ヘリコバクター ピロリ、麻疹、ロタウイルス、赤痢菌種に対して高い中和力価活性を持つように製造された特異的な超免疫性ウシ初乳は、これらの感染性微生物に関連する状態で臨床的有用性があるようです (31) 歴史的に、初乳はさまざまな目的で使用されてきました。何千年もの間、インドだけでなく海外でも病気に悩まされてきました。 インドのアーユルヴェーダ医師は、牛が最初に家畜化されて以来、薬用と精神的な目的の両方で牛の初乳を使用してきました. 18世紀後半までに、西洋医学は初乳に興味を持ち、その潜在的な健康上の利点について研究し始めました. その結果、免疫系の強化を含む多くの症状に対して処方されました。 興味深いことに、20世紀にペニシリンやその他の人工抗生物質が開発されるまで、初乳は細菌感染と戦うために一般的に使用されていました. 20 世紀初頭、出生後最初に産生された母乳の抗体レベルは、72 時間後に産生された母乳の抗体レベルよりもはるかに高いことが注目されました。初乳。 この一見完璧な食べ物は、種に特定されていないことが示されています (32). 2005 年には、免疫力を高めるだけでなく、組織の修復にも安全で効果的であることが報告されました (33)。 栄養補助食品としてのウシ初乳の使用は、過去数十年にわたって大幅に増加しています. ウシの初乳は、乳牛から分娩してから最初の数時間以内に収穫されます. 牛の群れは、抗体、殺虫剤、駆虫剤にさらされることなく、衛生状態が良好な状態で厳重に管理されています。 (33) 初乳には、インスリン様成長因子 (IGF-I および IGF-II) や成長ホルモン (GH) など、除脂肪筋肉の構築を助ける成長因子が含まれています。 初乳に自然に含まれる IGF-I は、それ自体で筋肉の成長を促進できる唯一の天然ホルモンです。 ヒトとウシのIGFは同じですが、ウシの初乳は実際にはヒトの初乳よりも高濃度のIGF-Iを含んでいます. この事実は、ウシの初乳をボディビルダー、アスリート、および筋肉量を増やそうとする他の人にとって魅力的なものにします. フィンランドで実施された研究によると、IGF-1 はタンパク質合成を誘導し、脂肪 (脂肪) 組織の対応する上昇なしに除脂肪筋肉量の増加をもたらします。 初乳の成長因子は「燃料利用を炭水化物から脂肪にシフトします。 これは、消費された炭水化物とタンパク質から作られた脂肪を含む、体がより多くの脂肪を燃焼し、より効率的に燃料を生成することを意味します. (34) ウシにはガストリンのようなホルモン因子があり、胃の粘膜成長の栄養因子としての役割を果たします。 GLP-2 は腸内で一般的な栄養応答を示しています。

初乳に含まれるペプチド成長因子は、粘膜の質量と完全性の維持に影響を与える可能性があります。 EGF は細胞増殖を刺激し、陰窩分裂にも影響を与えます (25)。 ヒトの初乳は、ウシの初乳と比較して、成長因子の濃度が高くなっています。 以下の表と図は、HC と BC の栄養成分、免疫学的因子、成長因子の違いを示しています (9,35,36)。

BC は IgG、成長因子、およびラクトフェリンの豊富な供給源と考えられていますが、現在、実際の成分または成分の量に関して BC 栄養補助食品を定義する特定の基準は存在しません。 次の成分は、一般的に牛の初乳に含まれています。ビタミン;ミネラル; Ig (IgG、IgM、および IgA - 分泌型を含む);インターロイキン 1 ベータ (IL-1β)、インターロイキン 6 (IL-6)、腫瘍壊死因子アルファ (TNF-α)、およびインターフェロン ガンマ (INF-γ) を含むサイトカイン。インスリン様成長因子 (IGF) I および II、トランスフォーミング成長因子ベータ (TGF-β)、上皮成長因子などの成長因子。ラクトペルオキシダーゼ;そしてラクトフェリン。 牛の健康状態、従った給餌方法、収集期間、および特定のメーカーが利用する加工/濃縮方法に応じて、特定の多量栄養素および微量栄養素、Ig、サイトカイン、成長因子、およびその他の化合物の実際の範囲と量は異なる場合があります。 (37,38,39)

BC には比較的多量の Ig が含まれています。 通常、Ig は一般的に、特に IgG は BC のタンパク質含有量への最大の寄与を構成し、ラクトアルブミンとカゼインの寄与はより少なくなります。 初乳中の脂肪、タンパク質、ラクトースの平均パーセンテージは、それぞれ 6.7、14.9、2.5 でした.40 他の報告では、IgG1 (52-87 g/L)、IgG2 (1.6-2.1 g/L)、IgM (3.7-6.1 g/L)、および IgA (3.2-6.2 g) の範囲で、ウシ乳腺分泌物から Ig 濃度を推定しています。 /L).41,42 原則として、分娩後 24 時間以上に収集された BC では Ig 寄与が大幅に減少し、それに比例してラクトアルブミンとカゼインの量が増加します。

詳細な研究計画（​​材料と方法）

研究のデザインと設定

これは、二重盲検無作為化プラセボ対照試験になります。 1:1 の比率で 2 つの独立したグループの研究を計画しています。 正しい投与量は 60 グラムと思われ、無作為化に必要な患者数は 40 人以上である必要があります (10,11)。 250人の患者を登録する予定です。

修正されていないカイ 2 乗統計量を使用して、この帰無仮説を評価します。

この研究は、入院した重度のアルコール性肝炎の患者を対象に実施されます。

• 主任研究者: Sandeep S Sidhu, Dayanand Medical College and Hospital, Ludhiana, Punjab, India
• 主任研究者: Barjesh C Sharma、GB パンツ病院、ニューデリー
• 主任研究者: Saroj K Sinha、PGI 病院、チャンディーガル、インド
• 主任研究者: Sandeep Nijhawan、SMS 病院、ジャイプール、インド
• 主任研究者: UshaDutta 、PGIMER、チャンディーガル、インド

治験に登録するために、患者/患者の最も近い親戚からインフォームドコンセントを取得する必要があります。

割り当て

重度のアルコール性肝炎を有すると診断された連続した患者は、無作為に2つのグループ（グループAおよびB）に分けられます。 ランダム化は、各センターごとに階層化されたさまざまなサイズの並べ替えられたブロックを使用して、コンピューターで生成されたランダム シーケンスを使用して実行されます。

マスキング 各センターには、試験に関与していない担当者が無作為の順序に従って並べた、牛の初乳または低温殺菌した牛の乳を含む同一のバイアルにシリアル番号が付けられます。 薬物とプラセボは、マスキングを確実にするために、色、味、外観が同一になります。 すべての研究担当者は、研究期間中、割り当てられた治療（ウシ初乳およびプラセボ）を知らされません。 治験薬は経口経路で投与されます。 無作為化コードは、募集、データ収集、およびデータ分析が完了した後にのみ明らかにされます。

ランダム化の実装

患者の登録、適格性の評価、およびインフォームドコンセントの取得は、主任研究者（S.S. Sidhu）および他のセンターの主任研究者によって行われます。

研究介入

患者はどちらかに無作為に割り付けられます

実験群: ウシの初乳 経腸栄養: タンパク質 1.5 gm/kg/日、エネルギー (kcal) 30-40/日、ビタミン B 複合体を毎日。

低温殺菌されたウシの初乳を凍結乾燥粉末 (1 日 3 回 20 gm) として 4 週間。

+ 抗生物質 + 利尿薬 + HRS のためのテルリプレシン + 胃腸出血の予防のための酸抑制 + 静脈瘤出血のための EVL + 必要に応じて HE のための薬

プラセボ コンパレータ: プラセボ 経腸栄養: タンパク質 1.5 gm/kg/日、エネルギー (kcal) 30-40/日、ビタミン B 複合体を毎日。

プラセボ (低温殺菌粉乳) 20 gms 1 日 3 回、4 週間

+ 抗生物質 + 利尿薬 + HE 用の薬 + HRS 用のテルリプレシン + 消化管出血の予防のための酸抑制 + 静脈瘤出血用の EVL + 必要に応じて。

研究方法 患者の登録、適格性の評価、およびインフォームド コンセントの取得は、P.I. によって行われます。各センターの研究介入

SAHの治療:

1. 経腸栄養: タンパク質 1.5 gm/kg/日、エネルギー (kcal) 30-40/日、ビタミン B 複合体を毎日。
2. 低温殺菌された牛の初乳 (1 日 3 回 20gm) を片腕に 4 週間、またはプラセボ (低温殺菌牛乳) 20gm を 1 日 3 回 4 週間。

臨床検査

肝生検：アルコール性肝炎の治療診断の開始前に経頸静脈肝生検が得られます[可能であれば]

生化学検査

ヘモグラム、血糖、肝機能検査、プロトロンビン時間、血清電解質、血中尿素および血清クレアチニンは、ベースラインで、および7日目、14日目、21日目、28日目に行われ、その後隔月で2か月間または指示されている場合はそれ以前に行われます。

微生物検査:

ベースラインで、腹水のあるすべての患者に診断用の腹腔穿刺を行い、自然細菌性腹膜炎を診断します。 自然細菌性腹膜炎と診断された患者では、5 日目に繰り返し細胞計数 (合計および分画) を行うものとします。 血液培養、尿培養、換気患者の好気性および嫌気性細菌、および真菌の気管内チューブからの吸引物の培養は、入院時に行う必要があります。 胸部レントゲンも撮られます。

エンドトキシンレベルの推定、アルファTNF、IL6およびIL8は、ベースライン時および治療終了時に行われます。

病因評価のための検査:

重大なアルコール摂取歴がある場合、肝硬変の病因はアルコールと見なされます (女性で 20 gm/日、男性で 80 gm/日、10 年以上)。 各患者は、第3世代の市販のELISAを使用して、B型肝炎表面抗原（HBsAg）および抗C型肝炎（HCV）抗体について検査されます。 指示があれば、自己免疫性肝炎は、抗核抗体、抗平滑筋抗体、および抗 LKM を使用して診断されます。血清鉄、TIBC、フェリチン、トランスフェリン飽和を使用したヘモクロマトーシス。 各患者は、腹部超音波検査を受けるものとします。 必要に応じて上部消化管内視鏡検査を行います。

腹水分析：治療1日目と5日目に腹水分析を行います。

結果の測定値とエンドポイント 主要な結果の測定値

3ヶ月生存

副次的アウトカム指標

1. 1ヶ月生存
2. mDFレベルの変化/ MELDはベースライン時と4週間の治療後に測定されます
3. エンドトキシンレベルの変化は、ベースライン時と4週間の治療後に測定されます
4. サイトカインレベルの変化は、ベースライン時および4週間の治療後に測定されます
5. 敗血症のエピソード数（菌血症、肺炎、SBP、蜂巣炎、UTI）

調査のエンドポイント

1. 肝臓関連死
2. 肝移植
3. その他の原因による死亡
4. 合併症（消化管出血、腎不全、敗血症）

有害事象のモニタリング:

有害事象は、発症時間、期間、重症度、および試験薬との関係を特定して記録されます。

忍容性

治験薬の忍​​容性は、ベースライン時および治療終了時の全血球数、肝機能検査および腎機能検査の比較によって評価されます。

フォローアップ すべての患者は、最長 3 か月または死亡するまで追跡されます。 生存または死亡の状況は、家族に電話するか、出生地または居住地の患者の死亡登録簿に連絡することによって評価されます。

統計分析：

分布の正規性による連続変数の場合は Wilcoxon または t 検定、定性変数の場合は χ2 検定または Fisher の直接確率検定で比較します。 連続変数のすべての結果は、連続変数の平均と 95% 信頼区間 (CI) として、カテゴリ変数の頻度、パーセンテージ、および 95% CI として表されました。 一次結果は、すべての分析について未調整として表示されます。 死亡の累積発生率は、各治療グループのカプラン・マイヤー法によって推定されます。 治療配分のハザード比 (HR) の統計的有意性は、Cox 比例ハザード回帰モデルを使用してテストされます。 Cox比例ハザード回帰モデルに相互作用センター×治療を追加することにより、異なる研究センターによる治療効果の潜在的な不均一性がテストされます。 潜在的な危険因子は、単変量解析の Cox 比例ハザード回帰モデルによって最初にテストされます。 単変量解析で有意水準が 0.10 未満の予後変数は、高度の共直線性を示す変数を削除した後、多変数 Cox 比例ハザード回帰モデルに含まれます。 複合スコアに含まれる因子は、共直線性の影響に関連するバイアスを避けるために、多変量解析には含まれません。 すべての統計分析は、治療意図集団およびプロトコルごとの集団で実施されました。

1:1 の比率で 2 つの独立したグループの研究を計画しています。 以前のデータによると、胃腸手術を受けている 40 人の患者が無作為に割り付けられ、術前 3 日間、毎日 56 g のウシ初乳を投与された場合) またはプラセボが投与され、血漿エンドトキシン レベルの経過とエンドトキシン中和能力 (ENC) が 10 日まで毎日測定されました。術後10日目。 結果は、AUC として表される LC1 グループの LPS レベルが、対照グループのレベルよりも有意に低いことを示しました (p < 0.05)。 両群の違いは、手術当日と翌日に明らかでした。 エンドトキシン中和能力 (ENC) の低下は、BCC で治療された患者で有意に低く、初期値への復帰は対照群よりも速かった (p < 0.006)。

2番目の無作為研究では、40グラムのウシ初乳が60人の開心術患者に周術期に投与されましたが、LPSレベルの低下やENCの低下はありませんでした.(11) 正しい投与量は 60 グラムと思われ、無作為化に必要な患者数は 40 人以上である必要があります (10,11)。

サンプルサイズ: 標準治療群の患者の生存率は 22% でした (Am J Gastroenterol 2014; 109:1417-1423)。 そのようなタイプの患者 (mDf >60、MELD >30) に対する最新の無作為対照試験はありません。 生存率が 20% 増加すると、臨床的に意味があり、診療を変えるのに十分であると考えています。 3 か月で 20% の生存率の増加 (22% から 42% へ) を検出するには、一定の時点での生存率に基づくサンプル サイズ (22% 対 3 か月での 42%)、グループごとに 79 + 10% が必要です。ドロップアウト。 調査に必要な合計サンプル サイズは 174 です。