Sammenligning af bovin colostrum versus placebo i behandling af svær alkoholisk hepatitis: et randomiseret dobbeltblindt kontrolleret forsøg (BC-SAAH)

Diagnose: Diagnosen alkoholisk hepatitis stilles ud fra følgende kriterier (12)

I. Kronisk aktivt alkoholmisbrug - >80 gram hos mænd og > 60 gram hos kvinder i > 5 år for at udvikle alkoholisk skrumpelever (13) Alkoholbrug vil blive evalueret med AUDIT-score (EASL guidelines (14) II. Varighed af gulsot < 3 måneder III. Serumbilirubin >5 mg/dl IV. AST/ALT > 2:1 V. AST

IA-vurdering af sværhedsgrad

Maddreys diskriminerende funktion (15)

Discriminant Function Index (DFI) blev oprindeligt beskrevet af Maddrey og kolleger i et placebokontrolleret studie for at vurdere fordelene ved kortikosteroider hos patienter med AH. Den oprindelige formel var 4,6 x protrombintid (sekunder) + serumbilirubin (mg/dl). Det blev observeret, at patienter med en DFI >93 og behandlet med placebo havde en 28 dages overlevelse på 25 %, mens dem med en DFI < 93 havde en 100 % overlevelse. Efterfølgende blev dette partitur ændret i 1986 og kaldt Modified Discriminant Function (MDF). MDF = 4,6 x (Patientens PT - Kontrol PT) + serum bilirubin (mg/dl). Ubehandlede patienter med MDF >32 havde en overlevelse på 68 %. American College of Gastroenterology9 anbefaler, at patienter med MDF > 32 og/eller Encephalopati bør behandles. Protrombintiden varierer meget afhængigt af følsomheden af ​​det tromboplastinreagens, der anvendes til testen. Dette er ulempen ved MDF.

MELD-score (16)

Modellen for slutstadie leversygdom (MELD) score forudsiger overlevelse hos patienter med cirrhose og bruges til at prioritere patienter til levertransplantation.

MELD-score = (0,957 x log serum kreatinin + 0,378 x log serum bilirubin + 1,120 x log INR + 0,643) x 10. Fordelen ved MELD-score er brugen af ​​INR i stedet for PT. INR er sammenligneligt og ensartet på tværs af laboratorier verden over. American Association for Study of Liver Diseases anbefaler, at en MELD-score >20 forudsiger SAH og bør være kriteriet for påbegyndelse af behandling. Seriel monitorering af MELD-score med en ændring på 2 eller flere point i løbet af den første uge på behandling har uafhængigt forudsagt dødelighed.

GAHS-score (17)

Glasgow Alcoholic Hepatitis Score (GAHS) inkluderer alder, perifert totalt leukocyttal, serumbilirubin (på dag 1 og 6-9), urinstof i blodet og PT. Det er en bedre forudsigelse af dødelighed ved 28 dage end MDF. GAHS-score > 9 har en ekstremt dårlig prognose, medmindre den behandles med kortikosteroider. Ulempen er manglende international validering.

LILLES model (18) Den bruges ikke traditionelt til at forudsige dødelighed af SAH. Det hjælper dog med at forudsige dødeligheden efter 7 dage af SAH-patienter på kortikosteroider. Hvis scoren er mere end 0,45, skal kortikosteroider stoppes.

Diagnosen svær alkoholisk hepatitis stilles ud fra følgende kriterier

1. MDF>32, eller
2. MELD>20

Behandling Afholdenhed fra alkohol Dette er den vigtigste faktor til at forudsige resultatet efter at have overlevet episoden med akut alkoholisk hepatitis (AH). Incidensen af ​​recidiv efter bedring fra den første episode af AH varierer fra 10 - 70 %. Abstinens vil blive forstærket ved at give patienten oral/enteral Baclofen (GABA B-receptoragonist)

Ernæring

Enteral ernæring er den foretrukne tilstand for supplerende ernæring. Det er billigt, bevarer tarmens slimhindeintegritet. Dette mindsker igen risikoen for bakterie- og endotoksintranslokation, hvilket resulterer i færre infektioner og endotoksæmi. Poolede data fra 5 RCT'er af AH har vist forbedret ernæringsstatus sammenlignet med standard diætindtag, men uden at forbedre overlevelsesraterne.19 Patienten vil blive givet 40k cal/kg diæt sammen med 1,5 gm/kg proteiner, med vægt på morgenmad og en natlig snack med almindelig oral diæt. Hyppig intervalfodring vil blive givet for at forbedre nitrogenbalancen. B-kompleks multivitamintilskud vil blive givet til alle patienter (EASL-retningslinjer (14)

Farmakoterapi af svær alkoholisk hepatitis

Kortikosteroider

Kortikosteroider er den mest udbredte behandling af svær alkoholisk hepatitis. 6/13 randomiserede kontrollerede forsøg og 4/6 meta-analyse har understøttet brugen af ​​kortikosteroider ved svær alkoholisk hepatitis. Den sidste metaanalyse af individuelle patientdata fra 5 randomiserede kontrollerede undersøgelser af høj kvalitet med kortikosteroider til svær alkoholisk hepatitis konkluderede, at kortikosteroider giver en relativ overlevelsesfordel på 50 % efter 1 måned (85 % versus 65 % overlevelse blandt dem, der behandles med kortikosteroider versus ubehandlede patienter) . Antallet af patienter, der skal behandles, er 5 for at reducere et dødsfald. Oral Prednisolon 40 mg daglig eller parenteral methylprednisolon (til patienter, der ikke kan tage oralt) 32 mg intravenøst ​​dagligt i 4 uger er standardbehandlingen. En Lille-score på >0,45 efter 7 dages behandling med kortikosteroider er en indikation af manglende respons, øget modtagelighed for infektioner og nedsat overlevelse (20). Kortikosteroiderne bør stoppes, hvis Lilli-score er >0,45. Det seneste STOPAH-forsøg var ikke i stand til at vise en signifikant forbedring i dødeligheden af ​​SAH-patienter behandlet med kortikosteroider. Der var en tendens til fordel for kortikosteroider.

Pentoxifyllin

Pentoxifylline er en fosfodiesterasehæmmer. Det gives oralt i en dosis på 400 mg tre gange dagligt i 28 dage. I et pivotalt studie med 101 patienter med SAH21 var det forbundet med en overlevelsesfordel på 50 %. I en anden undersøgelse viste det sig at være overlegen i forhold til kortikosteroider (22).

I et nyligt studie, der involverede 50 patienter i vores center (23), fandt vi, at 20 % mod 40 % dødelighed hos patienter behandlet med Pentoxifyllin versus kontroller efter 4 ugers behandling. Akut nyreskade var dødsårsagen hos 20 % sammenlignet med 70 % patienter i Pentoxifylline-gruppen versus kontroller. Pentoxifyllin inducerer genopretning af nyre- og leverfunktioner med en tendens til øget overlevelse. En metanalyse af 5 randomiserede kontrollerede forsøg viste imidlertid ikke nogen fordel med Pentoxifylline24. I et stort nyligt forsøg resulterede Corticosterioder plus Pentoxifylline i 4 ugers behandling sammenlignet med prednisolon alene ikke i forbedret 6-måneders overlevelse.25 De største bivirkninger omfatter opkastning, diarré, mavesmerter, hovedpine og hududslæt.

N-acetylcytein

N-acetylcystein kan have værdi som en antioxidant i behandlingen af ​​akut alkoholisk hepatitis, fordi thiolgruppen i N-acetylcystein er i stand til at reducere niveauer af frie radikaler. Administration af N-acetylcystein kan rekonstituere glutathionlagrene i hepatocytterne. På nuværende tidspunkt anvendes N-acetylcystein til behandling af acetaminophen-induceret hepatitis. Intravenøs acetylcystein bruges oftest som en modgift mod acetaminophen overdosis på grund af dets evne til at øge niveauet af glutathion; det bruges dog også til at behandle ikke-acetaminophen-induceret akut leversvigt (NAI-ALF) og svær alkoholisk hepatitis og til at forhindre kontrast-induceret nefropati (CIN). Selvom i.v.- og orale formuleringer af acetylcystein er blevet evalueret for disse indikationer, har de fleste undersøgelser undersøgt i.v.-formen. I.V. acetylcystein bruges til behandling af NAI-ALF for at forbedre iltningen til leveren. Et forsøg for at evaluere effektiviteten af ​​glukokortikoider plus N-acetylcystein sammenlignet med glukokortikoider alene hos patienter med svær akut alkoholisk hepatitis.(26) rapporterede forbedret en måneds overlevelse i den kombinerede behandlingsgruppe. Imidlertid var 6 måneders overlevelse ikke forskellig i de to grupper.

Bovin råmælk

Human colostrum er den første mælk, der produceres efter fødslen og er særligt rig på immunoglobulin, antimikrobielle peptider (lactoferrin og lacto peroxidase) og andre bioaktive molekyler, herunder vækstfaktorer, som er vigtige for ernæring, vækst og udvikling af nyfødte spædbørn og også for passiv immunitet. Råmælk fra kvæg produceres af køerne den første dag efter fødslen. Denne "tidlige" mælk har en næringsprofil og immunologisk sammensætning, der er væsentligt forskellig fra "moden" mælk. Det indeholder makronæringsstoffer som proteiner, kulhydrater, oligosaccharider, fedtstoffer og mikronæringsstoffer som vitaminer og mineraler, også vækstfaktorer, antimikrobielle forbindelser og immunregulerende bestanddele, der enten ikke er til stede i moden mælk eller er til stede i væsentligt lavere koncentration.(27,28) Bovin colostrum brugt til behandling af HIV-positive patienter med kronisk diarré(29) og rotavirusdiarré hos børn.(30) Tilgængelig evidens tyder på en gavnlig effekt af tilskud af bovin colostrum til at forbedre kropssammensætning, aspekter af atletisk præstation, diarré hos personer med immundefektsyndromer, NSAID-inducerede mave-tarmsår og aspekter af den akutte faserespons, der opstår sekundært til kirurgi. Specifikke hyperimmune bovine colostrums, produceret til at have høj neutraliserende titeraktivitet mod Cryptosporidia, H. pylori, mæslinger, rotavirus og Shigella sp., synes at have klinisk anvendelighed under tilstande forbundet med disse infektiøse organismer (31) Historisk har råmælk været brugt til forskellige sygdomme i Indien såvel som i udlandet i tusinder af år. Ayurvediske læger i Indien har brugt kvægmælk til både medicinske og åndelige formål, siden køerne først blev tæmmet. I slutningen af ​​det 18. århundrede begyndte vestlig medicin at interessere sig for råmælk og studere det for dets potentielle sundhedsmæssige fordele. Som følge heraf blev det ordineret til mange tilstande, herunder forbedring af immunsystemet. Interessant nok, indtil udviklingen af ​​penicillin og andre kunstige antibiotika i det 20. århundrede, blev colostrum almindeligvis brugt til at bekæmpe bakterielle infektioner. I begyndelsen af ​​det 20. århundrede blev det bemærket, at antistofniveauerne i den første mælk produceret efter fødslen var meget højere end niveauerne fundet i mælken, der blev produceret 72 timer senere. Der er nu over 2000 publicerede videnskabelige artikler, der dokumenterer sikkerheden og effektiviteten ved at bruge råmælk. Denne tilsyneladende perfekte mad har vist sig at være ikke-artsspecifik (32). I 2005 blev det rapporteret, at det er sikkert og effektivt til reparation af væv samt til at styrke immuniteten.(33) Brugen af ​​råmælk fra kvæg som kosttilskud er steget betydeligt i løbet af de seneste årtier. Bovin råmælk høstes inden for de første par timer efter kælvning fra malkedyr. Besætningerne af køer holdes under nøje opsyn i god hygiejnetilstand uden eksponering for antistoffer, pesticider og anthelmintika. Den råmælk, der indsamles inden for 24 timer, indeholder maksimale stoffer, men mindre i mængder, råmælk, der opsamles senere, vil være mere i mængde, men indeholde færre immunglobiner.(33) Råmælk indeholder de vækstfaktorer, der hjælper med at opbygge magre muskler, herunder insulinlignende vækstfaktorer (IGF-I & IGF-II) og væksthormon (GH). IGF-I, som findes naturligt i råmælk, er det eneste naturlige hormon, der i sig selv kan fremme muskelvækst. IGF'erne i mennesker og køer er identiske, men bovin colostrum indeholder faktisk en større koncentration af IGF-I end human colostrum. Denne kendsgerning gør bovin råmælk attraktiv for bodybuildere, atleter og andre, der søger at få muskelmasse. Ifølge en undersøgelse udført i Finland inducerer IGF-1 proteinsyntese, hvilket fører til en stigning i muskelmasse uden en tilsvarende stigning i fedtvæv (fedtvæv). Vækstfaktorerne i råmælk "skifter brændstofudnyttelsen fra kulhydrat til fedt. Det betyder, at kroppen vil forbrænde mere fedt, herunder fedt fremstillet af kulhydrater og proteiner, der indtages, hvilket producerer brændstof mere effektivt.(34) Kvæg har hormonfaktor som gastrin, der spiller en rolle som en trofisk faktor for slimhindevækst i maven. GLP-2 har vist en generel trofisk respons med i tarmen.

Peptidvækstfaktorer i råmælk kan påvirke vedligeholdelsen af ​​slimhindemasse og integritet. EGF stimulerer celleproliferation og påvirker også kryptfission.(25) Human colostrum har højere koncentration af vækstfaktorer sammenlignet med bovin colostrum. Tabellerne og figuren nedenfor viser, hvordan HC og BC adskiller sig i deres næringsstofindhold, immunologiske faktorer og vækstfaktorer (9,35,36)

Mens BC betragtes som en rig kilde til IgG, vækstfaktorer og lactoferrin, eksisterer der i øjeblikket ingen specifikke standarder, der definerer BC-kosttilskud med hensyn til faktiske bestanddele eller mængder af bestanddele. Følgende bestanddele er generelt til stede i kvægkolostrum: makronæringsstoffer; vitaminer; mineraler; Ig (IgG, IgM og IgA - inklusive den sekretoriske form); cytokiner, herunder interleukin-1beta (IL-1β), interleukin-6 (IL-6), tumornekrosefaktor-alfa (TNF-a) og interferon-gamma (INF-y); vækstfaktorer, herunder insulinlignende vækstfaktor (IGF) I og II, transformerende vækstfaktor-beta (TGF-β) og epidermal vækstfaktor; lactoperoxidase; og lactoferrin. Afhængigt af køernes sundhed, fodringspraksis, indsamlingsperioden og den forarbejdning/koncentreringspraksis, der anvendes af specifikke producenter, kan det faktiske udvalg og mængderne af specifikke makro- og mikronæringsstoffer, Ig, cytokiner, vækstfaktorer og andre forbindelser variere betydeligt.(37,38,39)

BC indeholder relativt høje mængder af Ig. Typisk udgør Ig generelt, og IgG specifikt, det største bidrag til proteinindholdet i BC, hvor lactalbumin og kasein bidrager med mindre mængder. Gennemsnitlige procenter af fedt, protein og laktose i råmælk var henholdsvis 6,7, 14,9 og 2,5.40 Andre rapporter har estimeret Ig-koncentrationer fra bovint brystsekret med intervaller for IgG1 (52-87 g/L), IgG2 (1,6-2,1 g/L), IgM (3,7-6,1 g/L) og IgA (3,2-6,2 g) /L).41,42 Som regel vil Ig-bidraget falde væsentligt i enhver BC indsamlet mere end 24 timer efter fødslen, og mængden af ​​lactalbumin og kasein vil stige forholdsmæssigt.

Detaljeret forskningsplan (materialer og metoder)

Studiedesign og rammer

Dette vil være dobbeltblindt randomiseret placebokontrolleret forsøg. Vi planlægger en undersøgelse af 2 uafhængige grupper i forholdet 1:1. Den korrekte dosis ser ud til at være 60 gram, og antallet af patienter, der skal randomiseres, bør være mere end 40 patienter (10,11). Vi planlægger at indskrive 250 patienter.

Vi vil bruge en ukorrigeret chi-kvadrat-statistik til at evaluere denne nulhypotese.

Undersøgelsen vil blive udført på patienter med svær alkoholisk hepatitis indlagt i

• Hovedefterforsker: Sandeep S Sidhu, Dayanand Medical College og Hospital, Ludhiana, Punjab, Indien
• Principal investigator: Barjesh C Sharma, GB pant Hospital, New Delhi
• Principal investigator: Saroj K Sinha, PGI Hospital, Chandigarh, Indien
• Hovedefterforsker: Sandeep Nijhawan, SMS Hospital, Jaipur, Indien
• Hovedefterforsker: UshaDutta, PGIMER, Chandigarh, Indien

Informeret samtykke skal tages fra patienten/nærmeste pårørende til patienten til optagelse i forsøget.

Opgave

På hinanden følgende patienter diagnosticeret med svær alkoholisk hepatitis vil blive randomiseret i to grupper (gruppe A og B). Randomiseringen vil blive udført ved hjælp af en computergenereret tilfældig sekvens med permuterede blokke af varierende størrelse stratificeret for hvert center.

Maskering Hvert center vil have serienummererede identiske hætteglas indeholdende bovin colostrum eller pasteuriseret bovin mælk arrangeret af et personale, der ikke er involveret i undersøgelsen i henhold til den tilfældige rækkefølge. Lægemidlet og placeboet vil være identiske i farve, smag og udseende for at sikre maskering. Alt undersøgelsespersonale vil blive blindet over for behandlingstildelingen (bovin colostrum og placebo) i hele undersøgelsens varighed. Studielægemidlet vil blive indgivet ad oral vej. Randomiseringskoden vil først blive afsløret efter afslutning af rekruttering, dataindsamling og dataanalyse er blevet udført.

Randomisering implementering

Indskrivning af patienter, vurdering af berettigelse og indhentning af informeret samtykke vil blive udført af Principal Investigator (S.S. Sidhu) og andre Centers Principal Investigator.

Studieintervention

Patienterne vil blive randomiseret til enten

Eksperimentel arm: Bovin colostrum Enteral ernæring: Protein 1,5 gm/kg/dag, energi (kcal) 30-40/dag, B-kompleks vitaminer dagligt.

Pasteuriseret bovin colostrum som et frysetørret pulver (20 g tre gange om dagen) i 4 uger.

+ Antibiotika + Diuretika + Terlipressin til HRS + syreundertrykkelse til profylakse mod gastrointestinal blødning + EVL for variceal blødning + lægemidler til HE hvis indiceret

Placebo Comparator: Placebo Enteral ernæring: Protein 1,5 gm/kg/dag, energi (kcal) 30-40/dag, B-kompleks vitaminer dagligt.

Placebo (pasteuriseret mælkepulver) 20 g tre gange om dagen i 4 uger

+ Antibiotika + Diuretika + lægemidler til HE + Terlipressin til HRS + syreundertrykkelse til profylakse mod gastrointestinal blødning + EVL mod varicealblødning + hvis indiceret.

Undersøgelsesmetoder Indskrivning af patienter, vurdering af berettigelse og indhentning af informeret samtykke vil blive udført af P.I. af hvert center Studieintervention

Behandling for SAH:

1. Enteral ernæring: Protein 1,5 gm/kg/dag, energi (kcal) 30-40/dag, B-kompleks vitaminer dagligt.
2. Pasteuriseret bovin colostrum (20 g tre gange om dagen) i 4 uger i én arm eller placebo (pasteuriseret mælk) 20 g tre gange om dagen i 4 uger.

Laboratorieundersøgelser

Leverbiopsi: Transjugulære leverbiopsier vil blive udtaget før start af terapien diagnosticering af alkoholisk hepatitis [hvis muligt]

Biokemiske tests

Hæmogram, blodsukker, leverfunktionstest, protrombintid, serumelektrolytter, urinstof i blodet og serumkreatinin vil blive udført ved baseline og på og 7. dag, 14 dage, 21 dage, 28 dage og derefter hver anden måned i to måneder eller tidligere, hvis indiceret.

Mikrobiologiske tests:

En diagnostisk paracentese vil blive udført hos alle patienter med ascites ved baseline for at diagnosticere spontan bakteriel peritonitis. En gentagen celletælling (total og differentiel) skal udføres på dag 5 hos patienter diagnosticeret med spontan bakteriel peritonitis. Bloddyrkning, urinkultur, kulturer af aspirater fra endotrachealrør hos ventilerede patienter for aerobe og anaerobe bakterier samt svampe skal udføres på ved indlæggelsen. Der skal også tages røntgenbillede af thorax.

Estimering af endotoksinniveau, alfa-TNF,IL6&IL8 vil blive udført ved baseline og ved afslutning af behandlingen.

Tests til ætiologisk evaluering:

Ætiologi af skrumpelever vil blive taget som alkohol, hvis der er en historie med betydelig alkoholindtagelse (20 g/dag for kvinder og 80 g/dag for mænd i 10 år eller mere). Hver patient vil blive testet for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og anti-hepatitis C (HCV) antistof ved hjælp af en tredje generations kommerciel ELISA. Hvor end det er indiceret, vil autoimmun hepatitis blive diagnosticeret ved hjælp af antinukleært antistof, anti-glatmuskel-antistof og anti-LKM; og hæmokromatose ved anvendelse af serumjern, TIBC, ferritin og transferrinmætning. Hver patient skal have en abdominal ultralyd. Endoskopi af øvre gastrointestinal vil blive udført, hvis indiceret.

Ascitic væskeanalyse: Ascitic væskeanalyse vil blive udført på 1. dag og 5. dag af behandlingen.

Resultatmål og effektmål Primært resultatmål

Overlevelse ved 3 måneder

Sekundært resultatmål

1. Overlevelse efter 1 måned
2. Ændring i mDF-niveauer/MELD vil blive målt ved baseline og efter 4 ugers behandling
3. Ændring i endotoksinniveauer vil blive målt ved baseline og efter 4 ugers behandling
4. Ændring i cytokinniveauer vil blive målt ved baseline og efter 4 ugers behandling
5. Antal episoder af sepsis (bakteriæmi, lungebetændelse, SBP, cellulitis, UVI)

Undersøgelses endepunkter

1. Leverrelateret død
2. Levertransplantation
3. Død på grund af andre årsager
4. Komplikation af sygdom (GI-blødning, nyresvigt, sepsis)

Overvågning for uønskede hændelser:

Enhver uønsket hændelse vil blive registreret med angivelse af tidspunktet for debut, varigheden, sværhedsgraden og forholdet til testmedicinen.

Tolerabilitet

Tolerabiliteten af ​​undersøgelseslægemidlet vil blive vurderet ved sammenligning af det fulde antal blodlegemer, leverfunktionstests og nyrefunktionstests ved baseline og ved behandlingens afslutning.

Opfølgning Alle patienter vil blive fulgt op til 3 måneder eller indtil døden. Status i live eller død vil blive vurderet ved at ringe til et familiemedlem eller ved henvendelse til dødsregistret hos patienter på fødested eller bopæl.

Statistisk analyse:

Der vil blive foretaget sammenligninger med Wilcoxon- eller t-testen for kontinuerte variable i henhold til normaliteten af ​​fordelingen, og χ2-testen eller Fishers eksakte test for kvalitative variable. Alle resultater af kontinuerlige variabler blev udtrykt som middelværdier og 95 % konfidensintervaller (CI'er) for kontinuerte variabler og som frekvenser, procenter og 95 % CI'er for kategoriske variable. De primære resultater vil blive præsenteret for alle analyser som ujusterede. Den kumulative forekomst af dødsfald vil blive estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden i hver behandlingsgruppe. Den statistiske signifikans af hazard ratio (HR) for behandlingstildeling vil blive testet ved hjælp af Cox proportional hazards regressionsmodel. Den potentielle heterogenitet i behandlingseffekten ifølge forskellige undersøgelsescentre vil testes ved at tilføje et interaktionscenter × behandling i Cox proportional hazards regressionsmodel. Potentielle risikofaktorer vil først blive testet af Cox proportional hazards regressionsmodel i univariat analyse. Prognostiske variable med en signifikans på et niveau på mindre end 0,10 i univariate analyser vil blive inkluderet i en multivariabel Cox proportional hazards regressionsmodel efter at have fjernet variabler, der viser en høj grad af ko-linearitet. Faktorer inkluderet i en sammensat score vil ikke blive inkluderet i multivariabel analyse for at undgå bias relateret til effekten af ​​ko-linearitet. Alle statistiske analyser blev udført i intention-to-treat-populationen såvel som pr-protokol-populationen.

Vi planlægger en undersøgelse af 2 uafhængige grupper i forholdet 1:1. Tidligere data indikerer, at når 40 patienter, der gennemgår gastrointestinal kirurgi, blev randomiseret og fik 56 g dagligt bovint råmælk i 3 dage præoperativt) eller placebo, og forløbet af plasmaendotoksinniveauerne og endotoksinneutraliseringskapaciteten (ENC) blev målt dagligt op til den 10. postoperativ dag 10. Resultaterne viste, at LPS-niveauerne i LC1-gruppen, udtrykt som AUC, var signifikant lavere end i kontrolgruppen (p < 0,05). Forskellen mellem de to grupper var tydelig på operationsdagen og dagen efter. Faldet i endotoksin-neutraliserende kapacitet (ENC) var signifikant lavere hos de patienter, der blev behandlet med BCC, og tilbagevenden til startværdier var hurtigere end i kontrolgruppen (p < 0,006).

I den anden randomiserede undersøgelse blev 40 g bovin colostrum givet perioperativt til 60 åben hjertekirurgi patienter uden noget fald i LPS-niveauer eller fald i ENC.(11). Den korrekte dosis ser ud til at være 60 gram, og antallet af patienter, der skal randomiseres, bør være mere end 40 patienter (10,11).

Prøvestørrelse: Overlevelsesraten for patienter i standard medicinsk behandlingsarm var 22 % (Am J Gastroenterol 2014; 109:1417-1423). Der findes ikke noget moderne randomiseret kontrolleret forsøg på denne type patient (mDf >60, MELD >30). Vi anser en stigning på 20 % i overlevelsesraten for at være klinisk meningsfuld og tilstrækkelig til at ændre praksis. For at detektere en stigning på 20 % i overlevelse (fra 22 % til 42 %) på 3 måneder. Prøvestørrelsen er baseret på overlevelse på et fast tidspunkt (22 % mod 42 % efter 3 måneder), kræver vi 79 pr. gruppe + 10 % frafald. Den samlede stikprøvestørrelse, der kræves til undersøgelsen, er 174.