Vergelijking van rundercolostrum versus placebo bij de behandeling van ernstige alcoholische hepatitis: een gerandomiseerde dubbelblinde gecontroleerde studie (BASH)

Diagnose: De diagnose alcoholische hepatitis wordt gesteld aan de hand van de volgende criteria (12)

I. Chronisch actief alcoholmisbruik - > 80 gram bij mannen en > 60 gram bij vrouwen gedurende > 5 jaar voor het ontwikkelen van alcoholische cirrose (13) Alcoholgebruik wordt beoordeeld met de AUDIT-score (EASL-richtlijnen (14) II. Duur van geelzucht < 3 maanden III. Serum Bilirubine >5 mg/dl IV. AST/ALT > 2:1 V. AST

IBeoordeling van ernst

Maddrey's discriminerende functie (15)

Discriminant Function Index (DFI) werd oorspronkelijk beschreven door Maddrey en collega's in een placebogecontroleerd onderzoek om het voordeel van corticosteroïden bij patiënten met AH te beoordelen. De oorspronkelijke formule was 4,6 x protrombinetijd (seconden) + serumbilirubine (mg/dl). Er werd waargenomen dat patiënten met een DFI >93 en behandeld met placebo een overleving van 25% na 28 dagen hadden, terwijl die met een DFI <93 een overleving van 100% hadden. Vervolgens is deze partituur in 1986 gewijzigd en Modified Discriminant Function (MDF) genoemd. MDF = 4,6 x (PT van patiënt - Controle-PT) + serumbilirubine (mg/dl). Onbehandelde patiënten met MDF >32 hadden een overleving van 68%. Het American College of Gastroenterology9 beveelt aan om patiënten met MDF > 32 en/of Encephalopathie te behandelen. De protrombinetijd varieert sterk, afhankelijk van de gevoeligheid van het tromboplastinereagens dat voor de test wordt gebruikt. Dit is het nadeel van MDF.

MELD-score (16)

Het model voor eindstadium leverziekte (MELD)-score voorspelt de overleving van patiënten met cirrose en wordt gebruikt om prioriteit te geven aan patiënten voor levertransplantatie.

MELD-score = (0,957 x log serumcreatinine + 0,378 x log serumbilirubine + 1,120 x log INR + 0,643) x 10. Het voordeel van de MELD-score is het gebruik van INR in plaats van PT. De INR is vergelijkbaar en uniform in alle laboratoria over de hele wereld. De American Association for Study of Liver Diseases beveelt aan dat een MELD-score >20 SAH voorspelt en het criterium moet zijn voor het starten van de behandeling. Seriële monitoring van de MELD-score met een verandering van 2 of meer punten gedurende de eerste behandelingsweek heeft onafhankelijk de mortaliteit voorspeld.

GAHS-score (17)

Glasgow Alcoholische Hepatitis Score (GAHS) omvat leeftijd, perifere totale leukocytentelling, serumbilirubine (op dag 1 en 6-9), bloedureumstikstof en PT. Het is een betere voorspeller van sterfte na 28 dagen dan MDF. GAHS-score> 9 heeft een extreem slechte prognose, tenzij behandeld met corticosteroïden. Het nadeel is het gebrek aan internationale validatie.

Het model van LILLE (18) Het wordt traditioneel niet gebruikt voor het voorspellen van de mortaliteit van SAH. Het helpt echter bij het voorspellen van de mortaliteit na 7 dagen van SAB-patiënten die corticosteroïden gebruiken. Als de score hoger is dan 0,45, moeten corticosteroïden worden gestopt.

De diagnose ernstige alcoholische hepatitis wordt gesteld aan de hand van de volgende criteria

1. MDF>32, of
2. MELD>20

Behandeling Onthouding van alcohol Dit is de belangrijkste factor bij het voorspellen van de uitkomst na het overleven van de episode van acute alcoholische hepatitis (AH). De incidentie van recidive na herstel vanaf de eerste episode van AH varieert van 10 - 70%. Onthouding zal worden versterkt door de patiënt oraal/enteraal Baclofen (GABA B-receptoragonist) te geven

Voeding

Enterale voeding is de geprefereerde modus voor aanvullende voeding. Het is goedkoop, handhaaft de integriteit van het darmslijmvlies. Dit vermindert op zijn beurt het risico op translocatie van bacteriën en endotoxinen, wat resulteert in minder infecties en endotoxemie. Gepoolde gegevens van 5 RCT's van AH hebben een verbeterde voedingsstatus aangetoond in vergelijking met de standaardinname via de voeding, maar zonder verbetering van de overlevingskansen.19 De patiënt krijgt een dieet van 40 kcal/kg samen met 1,5 g/kg protiens, waarbij de nadruk ligt op het ontbijt en een nachtelijke snack met een regelmatig oraal dieet. Frequente intervalvoeding zal worden gegeven om de stikstofbalans te verbeteren. Suppletie met B-complex multivitaminen zal aan alle patiënten worden verstrekt (EASL-richtlijnen (14)

Farmacotherapie van ernstige alcoholische hepatitis

Corticosteroïden

Corticosteroïden zijn de meest gebruikte behandeling voor ernstige alcoholische hepatitis. 6/13 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken en 4/6 meta-analyse hebben het gebruik van corticosteroïden bij ernstige alcoholische hepatitis ondersteund. De laatste meta-analyse van individuele patiëntgegevens van 5 gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken van hoge kwaliteit met corticosteroïden voor ernstige alcoholische hepatitis concludeerde dat corticosteroïden een relatief overlevingsvoordeel van 50% opleveren na 1 maand (85% versus 65% overleving bij degenen die werden behandeld met corticosteroïden versus onbehandelde patiënten) . Het aantal patiënten dat moet worden behandeld is 5 om één sterfgeval te verminderen. Oraal prednisolon 40 mg per dag of parenteraal methylprednisolon (voor patiënten die niet in staat zijn oraal in te nemen) 32 mg intraveneus dagelijks gedurende 4 weken is de standaardtherapie. Een Lille-score van >0,45 na 7 dagen behandeling met corticosteroïden is een indicatie van non-respons, verhoogde vatbaarheid voor infecties en verminderde overleving (20). De corticosteroïden moeten worden gestopt als de Lilli-score >0,45 is. De meest recente STOPAH-studie kon geen significante verbetering in mortaliteit van SAH-patiënten die met corticosteroïden werden behandeld, aantonen. Er was een trend in het voordeel van corticosteroïden.

Pentoxifylline

Pentoxifylline is een fosfodiësteraseremmer. Het wordt oraal toegediend in een dosis van 400 mg driemaal daags gedurende 28 dagen. In een centrale studie van 101 patiënten met SAH21 werd het geassocieerd met een overlevingsvoordeel van 50%. In een ander onderzoek bleek het superieur te zijn aan corticosteroïden (22).

In een recente studie met 50 patiënten in ons centrum (23), vonden we dat 20% versus 40% mortaliteit bij patiënten behandeld met Pentoxifylline versus controles, na 4 weken behandeling. Acuut nierletsel was de doodsoorzaak bij 20% vergeleken met 70% van de patiënten in de Pentoxifylline-groep versus controles. Pentoxifylline induceert herstel van nier- en leverfuncties met een trend naar verhoogde overleving. Een meta-analyse van 5 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken toonde echter geen enkel voordeel aan met pentoxifylline24. In een groot recent onderzoek resulteerde behandeling met corticosteroïden plus pentoxifylline gedurende 4 weken in vergelijking met alleen prednisolon niet in een verbeterde overleving na 6 maanden.25 De belangrijkste bijwerkingen zijn braken, diarree, buikpijn, hoofdpijn en huiduitslag.

N-acetylcyteïne

N-acetylcysteïne zou waarde kunnen hebben als antioxidant bij de behandeling van acute alcoholische hepatitis, omdat de thiolgroep in N-acetylcysteïne het gehalte aan vrije radicalen kan verlagen. Toediening van N-acetylcysteïne kan de glutathionvoorraden van de hepatocyten herstellen. Momenteel wordt N-acetylcysteïne gebruikt bij de behandeling van door paracetamol geïnduceerde hepatitis. Intraveneuze acetylcysteïne wordt meestal gebruikt als tegengif voor een overdosis paracetamol vanwege het vermogen om het glutathiongehalte te verhogen; het wordt echter ook gebruikt voor de behandeling van niet door paracetamol geïnduceerd acuut leverfalen (NAI-ALF) en ernstige alcoholische hepatitis en om contrast-geïnduceerde nefropathie (CIN) te voorkomen. Hoewel de i.v.- en orale formuleringen van acetylcysteïne voor deze indicaties zijn beoordeeld, hebben de meeste onderzoeken de i.v.-vorm onderzocht. IV acetylcysteïne wordt gebruikt bij de behandeling van NAI-ALF om de oxygenatie naar de lever te verbeteren. Een proef om de werkzaamheid van glucocorticoïden plus N-acetylcysteïne te evalueren, in vergelijking met glucocorticoïden alleen, bij patiënten met ernstige acute alcoholische hepatitis.(26) rapporteerde een verbeterde overleving van één maand in de gecombineerde behandelingsgroep. De overleving na 6 maanden was echter niet verschillend in de twee groepen.

Biest van runderen

Humaan colostrum is de eerste melk die na de geboorte wordt geproduceerd en is bijzonder rijk aan immunoglobuline, antimicrobiële peptiden (lactoferrine en lactoperoxidase) en andere bioactieve moleculen, waaronder groeifactoren die belangrijk zijn voor voeding, groei en ontwikkeling van pasgeboren baby's en ook voor passieve immuniteit. Rundercolostrum wordt door de koeien geproduceerd gedurende de eerste dag na de bevalling. Deze "vroege" melk heeft een voedingsprofiel en immunologische samenstelling die aanzienlijk verschillen van "rijpe" melk. Het bevat macronutriënten zoals eiwitten, koolhydraten, oligosacchariden, vetten en micronutriënten zoals vitaminen en mineralen, ook groeifactoren, antimicrobiële verbindingen en immuunregulerende bestanddelen die ofwel niet aanwezig zijn in rijpe melk of substantieel in lagere concentraties aanwezig zijn.(27,28) Rundercolostrum gebruikt bij de behandeling van hiv-positieve patiënten met chronische diarree(29) en rotavirusdiarree bij kinderen.(30) Beschikbaar bewijs suggereert een gunstig effect van suppletie van rundercolostrum bij het verbeteren van de lichaamssamenstelling, aspecten van atletische prestaties, diarree bij personen met immuundeficiëntiesyndromen, NSAID-geïnduceerde gastro-intestinale ulcera en aspecten van de acute fase-respons die secundair aan een operatie optreedt. Specifieke hyperimmune rundercolostrums, geproduceerd om een ​​hoge neutraliserende titeractiviteit te hebben tegen Cryptosporidia, H. pylori, mazelen, rotavirus en Shigella sp., lijken klinisch nut te hebben bij aandoeningen die verband houden met deze infectieuze organismen (31). ziekten in India en in het buitenland gedurende duizenden jaren. Ayurvedische artsen in India gebruiken colostrum van runderen voor zowel medicinale als spirituele doeleinden sinds koeien voor het eerst werden gedomesticeerd. Tegen het einde van de 18e eeuw begon de westerse geneeskunde belangstelling te krijgen voor colostrum en het te bestuderen vanwege de mogelijke gezondheidsvoordelen. Als gevolg hiervan werd het voorgeschreven voor veel aandoeningen, waaronder verbetering van het immuunsysteem. Interessant is dat colostrum tot de ontwikkeling van penicilline en andere kunstmatige antibiotica in de 20e eeuw vaak werd gebruikt om bacteriële infecties te bestrijden. In het begin van de 20e eeuw werd opgemerkt dat de antilichaamspiegels in de eerste melk die na de geboorte werd geproduceerd veel hoger waren dan de niveaus die werden gevonden in de melk die 72 uur later werd geproduceerd. Er zijn nu meer dan 2000 gepubliceerde wetenschappelijke artikelen die de veiligheid en werkzaamheid van het gebruik van biest. Van dit ogenschijnlijk perfecte voedsel is aangetoond dat het niet soortspecifiek is (32). In 2005 werd gemeld dat het veilig en effectief is bij het herstel van weefsels en voor het verbeteren van de immuniteit.(33) Het gebruik van runderbiest als voedingssupplement is de afgelopen decennia sterk toegenomen. Rundercolostrum wordt binnen de eerste paar uur na afkalven geoogst van melkvee. De kuddes koeien worden onder streng toezicht in goede staat van hygiëne gehouden zonder blootstelling aan antistoffen, pesticiden en anthelmintica. De binnen 24 uur verzamelde biest bevat maximale stoffen maar minder hoeveelheden, later verzamelde biest zal meer in hoeveelheid zijn maar minder immunoglobines bevatten.(33) Colostrum bevat de groeifactoren die helpen bij het opbouwen van droge spieren, waaronder insulineachtige groeifactoren (IGF-I & IGF-II) en groeihormoon (GH). IGF-I, dat van nature voorkomt in colostrum, is het enige natuurlijke hormoon dat zelf spiergroei kan bevorderen. De IGF's bij mensen en koeien zijn identiek, maar runderbiest bevat eigenlijk een hogere concentratie IGF-I dan menselijk colostrum. Dit feit maakt rundercolostrum aantrekkelijk voor bodybuilders, atleten en anderen die spiermassa willen opbouwen. Volgens een in Finland uitgevoerd onderzoek induceert IGF-1 eiwitsynthese, wat leidt tot een toename van de magere spiermassa zonder een overeenkomstige toename van vetweefsel. De groeifactoren in colostrum "verschuiven het brandstofverbruik van koolhydraten naar vet. Het betekent dat het lichaam meer vet zal verbranden, inclusief vet gemaakt van de koolhydraten en eiwitten die worden geconsumeerd, waardoor brandstof efficiënter wordt geproduceerd.(34) Runderen hebben een hormoonfactor zoals gastrine, die een rol speelt als trofische factor voor slijmvliesgroei in de maag. GLP-2 heeft een algemene trofische respons laten zien in de darmen.

Peptidegroeifactoren in colostrum kunnen het behoud van mucosale massa en integriteit beïnvloeden. EGF stimuleert celproliferatie en beïnvloedt ook de kernsplijting.(25) Humaan colostrum heeft een hogere concentratie groeifactoren in vergelijking met rundercolostrum. Onderstaande tabellen en figuur geven aan hoe HC en BC verschillen in nutriëntengehalte, immunologische factoren en groeifactoren (9,35,36)

Hoewel BC wordt beschouwd als een rijke bron van IgG, groeifactoren en lactoferrine, bestaan ​​er momenteel geen specifieke normen die BC-voedingssupplementen definiëren met betrekking tot de werkelijke bestanddelen of hoeveelheden van bestanddelen. De volgende bestanddelen zijn over het algemeen aanwezig in colostrum van runderen: macronutriënten; vitamines; mineralen; Ig (IgG, IgM en IgA - inclusief de secretoire vorm); cytokinen waaronder interleukine-1beta (IL-1β), interleukine-6 ​​(IL-6), tumornecrosefactor-alfa (TNF-a) en interferon-gamma (INF-γ); groeifactoren waaronder insulineachtige groeifactor (IGF) I en II, transformerende groeifactor-bèta (TGF-β) en epidermale groeifactor; lactoperoxidase; en lactoferrine. Afhankelijk van de gezondheid van de koeien, de gevolgde voedingspraktijken, de verzamelperiode en de verwerkings-/concentratiepraktijken die door specifieke fabrikanten worden gebruikt, kunnen het werkelijke bereik en de hoeveelheden van specifieke macro- en micronutriënten, Ig, cytokines, groeifactoren en andere verbindingen variëren. aanzienlijk.(37,38,39)

BC bevatten relatief veel Ig. Doorgaans vormt Ig in het algemeen, en IgG in het bijzonder, de grootste bijdrage aan het eiwitgehalte in BC, waarbij lactalbumine en caseïne in kleinere hoeveelheden bijdragen. De gemiddelde percentages vet, eiwit en lactose in colostrum waren respectievelijk 6,7, 14,9 en 2,5.40 Andere rapporten hebben geschatte Ig-concentraties van runderborstsecreties met bereiken voor IgG1 (52-87 g/l), IgG2 (1,6-2,1 g/l), IgM (3,7-6,1 g/l) en IgA (3,2-6,2 g /L).41,42 In de regel zal de Ig-bijdrage aanzienlijk afnemen in elke BC die meer dan 24 uur na de bevalling wordt verzameld en de hoeveelheid lactalbumine en caseïne zullen evenredig toenemen.

Gedetailleerd onderzoeksplan (materialen en methoden)

Studie ontwerp en instelling

Dit zal een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie zijn. We plannen een studie van 2 onafhankelijke groepen in de verhouding van 1:1. De juiste dosis blijkt 60 gram te zijn en het aantal patiënten dat moet worden gerandomiseerd, zou meer dan 40 patiënten moeten zijn (10,11). We zijn van plan om 250 patiënten in te schrijven.

We zullen een niet-gecorrigeerde chikwadraatstatistiek gebruiken om deze nulhypothese te evalueren.

De studie zal worden uitgevoerd bij patiënten met ernstige alcoholische hepatitis die zijn opgenomen in

• Hoofdonderzoeker: Sandeep S Sidhu, Dayanand Medical College and Hospital, Ludhiana, Punjab, India
• Hoofdonderzoeker: Barjesh C Sharma, GB Pant Hospital, New Delhi
• Hoofdonderzoeker: Saroj K Sinha, PGI Hospital, Chandigarh, India
• Hoofdonderzoeker: Sandeep Nijhawan, SMS Hospital, Jaipur, India
• Hoofdonderzoeker: UshaDutta, PGIMER, Chandigarh, India

Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van de patiënt/naaste familielid van de patiënt voor deelname aan het onderzoek.

Opdracht

Opeenvolgende patiënten met de diagnose ernstige alcoholische hepatitis worden gerandomiseerd in twee groepen (groep A en B). De randomisatie zal worden uitgevoerd met behulp van een door de computer gegenereerde willekeurige reeks met gepermuteerde blokken van verschillende grootte, gestratificeerd voor elk centrum.

Maskering Elk centrum zal beschikken over identieke injectieflacons met serienummers die rundercolostrum of gepasteuriseerde rundermelk bevatten, gerangschikt door personeel dat niet betrokken is bij het onderzoek volgens de willekeurige volgorde. Het medicijn en de placebo zullen identiek zijn qua kleur, smaak en uiterlijk om maskering te garanderen. Al het onderzoekspersoneel zal tijdens de duur van het onderzoek geblindeerd zijn voor de behandelingsopdracht (rundercolostrum en placebo). Het onderzoeksgeneesmiddel zal oraal worden toegediend. De randomisatiecode wordt pas onthuld nadat de werving, gegevensverzameling en gegevensanalyse zijn voltooid.

Implementatie van randomisatie

Inschrijving van patiënten, beoordeling van de geschiktheid en het verkrijgen van geïnformeerde toestemming zal worden uitgevoerd door de hoofdonderzoeker (S.S. Sidhu) en de hoofdonderzoeker van andere centra.

Interventie bestuderen

De patiënten zullen worden gerandomiseerd naar een van beide

Experimentele arm: Bovine colostrum Enterale voeding: Eiwitten 1,5 g/kg/dag, energie (kcal) 30-40/dag, vitamine B-complex dagelijks.

Gepasteuriseerde rundercolostrum als gevriesdroogd poeder (20 g driemaal daags) gedurende 4 weken.

+ Antibiotica + Diuretica +Terlipressine voor HRS + zuuronderdrukking voor profylaxe tegen gastro-intestinale bloeding + EVL voor varicesbloeding +geneesmiddelen voor HE indien geïndiceerd

Placebo Comparator: Placebo Enterale voeding: Eiwitten 1,5 g/kg/dag, energie (kcal) 30-40/dag, vitamine B-complex dagelijks.

Placebo (gepasteuriseerde melkpoeder) 20 g driemaal daags gedurende 4 weken

+ Antibiotica + Diuretica + medicijnen voor HE + Terlipressine voor HRS + zuuronderdrukking voor profylaxe tegen gastro-intestinale bloeding + EVL voor varicesbloeding + indien geïndiceerd.

Studiemethoden Inschrijving van patiënten, beoordeling van de geschiktheid en het verkrijgen van geïnformeerde toestemming zal worden uitgevoerd door P.I. van elk centrum Studie Interventie

Behandeling voor SAB:

1. Enterale voeding: Eiwit 1,5 g/kg/dag, energie (kcal) 30-40/dag, vitamine B-complex dagelijks.
2. Gepasteuriseerde rundercolostrum (20 g driemaal daags) gedurende 4 weken in één arm of Placebo (pasteuriseerde melk) 20 g driemaal daags gedurende 4 weken.

Laboratorium testen

Leverbiopsie: Transjugulaire leverbiopten zullen worden verkregen vóór aanvang van de therapie diagnose van alcoholische hepatitis [indien mogelijk]

Biochemische testen

Hemogram, bloedglucose, leverfunctietesten, protrombinetijd, serumelektrolyten, bloedureum en serumcreatinine worden uitgevoerd bij aanvang en op de 7e dag, 14 dagen, 21 dagen, 28 dagen en vervolgens tweemaandelijks gedurende twee maanden of eerder indien aangegeven.

Microbiologische testen:

Een diagnostische paracentese zal worden uitgevoerd bij alle patiënten met ascites, bij baseline, om Spontane Bacteriële Peritonitis te diagnosticeren. Bij patiënten met de diagnose Spontane Bacteriële Peritonitis wordt op dag 5 een herhaalde celtelling (totaal en differentieel) uitgevoerd. Bloedkweek, urinekweek, kweken van aspiraten uit endotracheale buizen bij beademde patiënten op aerobe en anaerobe bacteriën en schimmels moeten bij opname worden uitgevoerd. Er wordt ook een thoraxfoto gemaakt.

Schatting van het endotoxineniveau, alfa TNF, IL6 en IL8 zal worden gedaan bij aanvang en aan het einde van de behandeling.

Tests voor etiologische evaluatie:

Etiologie van cirrose zal als alcohol worden ingenomen als er een voorgeschiedenis is van significante alcoholinname (20 g/dag voor vrouwen en 80 g/dag voor mannen gedurende 10 jaar of langer). Elke patiënt zal worden getest op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en anti-hepatitis C (HCV)-antilichaam met behulp van een commerciële ELISA van de derde generatie. Waar geïndiceerd, zal auto-immuunhepatitis worden gediagnosticeerd met behulp van antinucleair antilichaam, anti-gladde spier-antilichaam en anti-LKM; en hemochromatose met behulp van serumijzer, TIBC, ferritine en transferrineverzadiging. Bij elke patiënt wordt een echografie van de buik gemaakt. Indien geïndiceerd, wordt endoscopie van het bovenste deel van het maagdarmkanaal uitgevoerd.

Ascitic Fluid-analyse: Ascitic Fluid-analyse zal worden uitgevoerd op de 1e en 5e dag van de behandeling.

Uitkomstmaten en eindpunten Primaire uitkomstmaat

Overleving na 3 maanden

Secundaire uitkomstmaat

1. Overleven op 1 maand
2. Verandering in mDF-niveaus/MELD zal worden gemeten bij baseline en na 4 weken behandeling
3. Veranderingen in endotoxinespiegels zullen worden gemeten bij baseline en na 4 weken behandeling
4. Verandering in cytokinespiegels zal worden gemeten bij baseline en na 4 weken behandeling
5. Aantal afleveringen van sepsis (bacteriëmie, longontsteking, SBP, cellulitis, UTI)

Eindpunten bestuderen

1. Levergerelateerde dood
2. Levertransplantatie
3. Overlijden door andere oorzaken
4. Complicatie van ziekte (GI-bloeding, nierfalen, sepsis)

Monitoring voor bijwerkingen:

Elke bijwerking wordt geregistreerd met vermelding van het tijdstip van aanvang, de duur, de ernst en de relatie met de testmedicatie.

Verdraagzaamheid

De verdraagbaarheid van het onderzoeksgeneesmiddel zal worden beoordeeld door vergelijking van het volledige aantal bloedcellen, leverfunctietesten en nierfunctietesten bij baseline en aan het einde van de behandeling.

Follow-up Alle patiënten worden gedurende maximaal 3 maanden of tot overlijden gevolgd. De status levend of dood wordt beoordeeld door telefonisch contact op te nemen met een familielid of door contact op te nemen met de overlijdensregistratie van patiënten in de geboorte- of verblijfplaats.

Statistische analyse:

Vergelijkingen zullen worden gemaakt met de Wilcoxon- of t-toets voor continue variabelen volgens de normaliteit van verdeling, en de χ2-toets of Fisher exact-toets voor kwalitatieve variabelen. Alle resultaten van continue variabelen werden uitgedrukt als gemiddelden en 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI's) voor continue variabelen en als de frequenties, percentages en 95% BI's voor categorische variabelen. De primaire resultaten worden voor alle analyses gepresenteerd als niet-gecorrigeerd. De cumulatieve incidentie van overlijden wordt geschat met de Kaplan-Meier-methode in elke behandelingsgroep. De statistische significantie van de hazard ratio (HR) voor de toewijzing van behandelingen zal worden getest met behulp van het Cox-regressiemodel voor proportionele gevaren. De potentiële heterogeniteit in het behandelingseffect volgens verschillende studiecentra zal worden getest door een interactiecentrum × behandeling toe te voegen in het Cox-regressiemodel voor proportionele risico's. Potentiële risicofactoren zullen eerst worden getest door het Cox-regressiemodel voor proportionele gevaren in univariate analyse. Prognostische variabelen met een significantie op een niveau van minder dan 0,10 in univariate analyses zullen worden opgenomen in een multivariabel Cox-regressiemodel voor proportionele gevaren na het verwijderen van variabelen die een hoge mate van colineariteit vertonen. Factoren die zijn opgenomen in een samengestelde score worden niet opgenomen in multivariabele analyse om vertekening in verband met het effect van co-lineariteit te voorkomen. Alle statistische analyses werden uitgevoerd in zowel de intention-to-treat-populatie als de per-protocol-populatie.

We plannen een studie van 2 onafhankelijke groepen in de verhouding van 1:1. Eerdere gegevens geven aan dat wanneer 40 patiënten die gastro-intestinale chirurgie ondergingen, gerandomiseerd werden en dagelijks 56 g rundercolostrum kregen gedurende 3 dagen preoperatief) of placebo en het beloop van de plasma-endotoxinespiegels en de endotoxine-neutralisatiecapaciteit (ENC) dagelijks werden gemeten tot de 10e postoperatieve dag10. De resultaten toonden aan dat de LPS-waarden in de LC1-groep, uitgedrukt als AUC, significant lager waren dan die in de controlegroep (p < 0,05). Het verschil tussen de twee groepen was duidelijk op de dag van de operatie en de dag erna. De daling van het endotoxine-neutraliserend vermogen (ENC) was significant lager bij de patiënten behandeld met de BCC en de terugkeer naar de beginwaarden was sneller dan bij de controlegroep (p < 0,006).

In de tweede gerandomiseerde studie werd perioperatief 40 g Bovine Colostrum gegeven aan 60 openhartoperatiepatiënten zonder enige daling van de LPS-waarden of daling van de ENC.(11) De juiste dosis blijkt 60 gram te zijn en het aantal patiënten dat moet worden gerandomiseerd, zou meer dan 40 patiënten moeten zijn (10,11).

Steekproefomvang: het overlevingspercentage van patiënten in de arm met standaard medische behandeling was 22% (Am J Gastroenterol 2014; 109:1417-1423). Er is geen hedendaagse gerandomiseerde gecontroleerde studie over dit type patiënt (mDf >60, MELD >30). We beschouwen een toename van 20% in overlevingspercentage als klinisch zinvol en voldoende om de praktijk te veranderen. Om een ​​toename van 20% in overleving (van 22% naar 42%) in 3 maanden te detecteren, hebben we 79 per groep + 10% nodig. uitvallers. De totale steekproefomvang die nodig is voor het onderzoek is 174.