Comparaison du colostrum bovin versus placebo dans le traitement de l'hépatite alcoolique sévère : un essai contrôlé randomisé en double aveugle (BASH)

Diagnostic : Le diagnostic d'hépatite alcoolique repose sur les critères suivants (12)

I. Abus chronique actif d'alcool - > 80 grammes chez les hommes et > 60 grammes chez les femmes pendant > 5 ans pour le développement de la cirrhose alcoolique (13) La consommation d'alcool sera évaluée avec le score AUDIT (directives EASL (14) II. Durée de l'ictère < 3 mois III. Bilirubine sérique > 5 mg/dl IV. AST/ALT > 2:1 V. AST

Évaluation de la gravité

Fonction discriminante de Maddrey (15)

L'indice de fonction discriminante (DFI) a été décrit à l'origine par Maddrey et ses collègues dans une étude contrôlée par placebo pour évaluer le bénéfice des corticostéroïdes chez les patients atteints d'AH. La formule originale était de 4,6 x temps de prothrombine (secondes) + bilirubine sérique (mg/dl). Il a été observé que les patients avec un DFI > 93 et ​​traités par placebo avaient une survie à 28 jours de 25 %, alors que ceux avec un DFI < 93 avaient une survie de 100 %. Par la suite, ce score a été modifié en 1986 et appelé Fonction Discriminante Modifiée (MDF). MDF = 4,6 x (PT du patient - PT du contrôle) + bilirubine sérique (mg/dl). Les patients non traités avec MDF> 32 avaient une survie de 68%. L'American College of Gastroenterology9 recommande que les patients atteints de MDF > 32 et/ou d'encéphalopathie soient traités. Le temps de prothrombine varie fortement en fonction de la sensibilité du réactif thromboplastine utilisé pour le test. C'est l'inconvénient du MDF.

Note MELD (16)

Le score du modèle de maladie hépatique en phase terminale (MELD) prédit la survie des patients atteints de cirrhose et est utilisé pour hiérarchiser les patients pour une transplantation hépatique.

Score MELD = (0,957 x log créatinine sérique + 0,378 x log bilirubine sérique + 1,120 x log INR + 0,643) x 10. L'avantage du score MELD est l'utilisation de l'INR à la place du PT. L'INR est comparable et uniforme dans tous les laboratoires du monde entier. L'Association américaine pour l'étude des maladies du foie recommande qu'un score MELD> 20 prédit l'HSA et devrait être le critère d'initiation du traitement. La surveillance en série du score MELD avec un changement de 2 points ou plus au cours de la première semaine de traitement a prédit indépendamment la mortalité.

Score GAHS (17)

Le score d'hépatite alcoolique de Glasgow (GAHS) comprend l'âge, le nombre total de leucocytes périphériques, la bilirubine sérique (aux jours 1 et 6-9), l'azote uréique sanguin et le PT. C'est un meilleur prédicteur de la mortalité à 28 jours que le MDF. Un score GAHS > 9 a un pronostic extrêmement sombre à moins d'être traité avec des corticostéroïdes. L'inconvénient est le manque de validation internationale.

Modèle de LILLE (18) Il n'est traditionnellement pas utilisé pour prédire la mortalité de l'HSA. Cependant, cela aide à prédire la mortalité à 7 jours des patients SAH sous corticostéroïdes. Si le score est supérieur à 0,45, les corticostéroïdes doivent être arrêtés.

Le diagnostic d'Hépatite Alcoolique Sévère repose sur les critères suivants

1. MDF>32, ou
2. MELD>20

Traitement Abstinence d'alcool C'est le facteur le plus important pour prédire l'issue après avoir survécu à l'épisode d'hépatite alcoolique aiguë (AH). L'incidence de la récidive après la guérison du premier épisode de AH varie de 10 à 70 %. L'abstinence sera renforcée en administrant au patient du baclofène oral/entéral (agoniste des récepteurs GABA B)

La nutrition

La nutrition entérale est le mode privilégié de nutrition complémentaire. Il est bon marché, maintient l'intégrité de la muqueuse intestinale. Cela diminue à son tour le risque de translocation bactérienne et d'endotoxine, ce qui entraîne moins d'infections et d'endotoxémie. Les données regroupées de 5 ECR sur l'AH ont démontré une amélioration de l'état nutritionnel par rapport à l'apport alimentaire standard, mais sans améliorer les taux de survie.19 Le patient recevra un régime alimentaire de 40 000 cal/kg avec 1,5 g/kg de protéines, en mettant l'accent sur le petit-déjeuner et une collation nocturne avec un régime oral régulier. Une alimentation à intervalles fréquents sera administrée pour améliorer le bilan azoté. Une supplémentation en multivitamines du complexe B sera fournie à tous les patients (directives EASL (14)

Pharmacothérapie de l'hépatite alcoolique sévère

Corticostéroïdes

Les corticostéroïdes sont le traitement le plus largement utilisé pour l'hépatite alcoolique sévère. 6/13 essais contrôlés randomisés et 4/6 méta-analyses ont soutenu l'utilisation des corticostéroïdes dans l'hépatite alcoolique sévère. La dernière méta-analyse des données individuelles des patients provenant de 5 essais contrôlés randomisés de haute qualité utilisant des corticostéroïdes pour l'hépatite alcoolique sévère a conclu que les corticostéroïdes confèrent un bénéfice de survie relative de 50 % à 1 mois (85 % contre 65 % de survie parmi ceux traités avec des corticostéroïdes par rapport aux patients non traités) . Le nombre de patients à traiter est de 5 pour réduire d'un décès. La prednisolone orale 40 mg par jour ou la méthylprednisolone parentérale (pour les patients incapables de prendre par voie orale) 32 mg par voie intraveineuse par jour pendant 4 semaines est le traitement standard. Un score de Lille > 0,45 après 7 jours de traitement aux corticostéroïdes est une indication de non-réponse, de susceptibilité accrue aux infections et de survie réduite (20). Les corticoïdes doivent être arrêtés si le score de Lilli est > 0,45. L'essai STOPAH le plus récent n'a pas été en mesure de montrer une amélioration significative de la mortalité des patients atteints d'HSA traités avec des corticostéroïdes. Il y avait une tendance en faveur des corticostéroïdes.

Pentoxifylline

La pentoxifylline est un inhibiteur de la phosphodiestérase. Il est administré par voie orale à la dose de 400 mg trois fois par jour pendant 28 jours. Dans une étude pivot de 101 patients atteints d'HSA21, il a été associé à un bénéfice de survie de 50 %. Dans une autre étude, il s'est avéré supérieur aux corticostéroïdes (22).

Dans une étude récente portant sur 50 patients de notre centre (23), nous avons constaté une mortalité de 20 % contre 40 % chez les patients traités par la pentoxifylline par rapport aux témoins, après 4 semaines de traitement. L'insuffisance rénale aiguë était la cause du décès chez 20 % des patients contre 70 % des patients du groupe Pentoxifylline par rapport aux témoins. La pentoxifylline induit une récupération des fonctions rénales et hépatiques avec une tendance à l'augmentation de la survie. Cependant, une méta-analyse de 5 essais contrôlés randomisés n'a montré aucun avantage avec la pentoxifylline24. Dans un grand essai récent, les corticostéroïdes plus la pentoxifylline pendant 4 semaines de traitement par rapport à la prednisolone seule n'ont pas entraîné d'amélioration de la survie à 6 mois.25 Les principaux effets indésirables sont les vomissements, la diarrhée, les douleurs abdominales, les maux de tête et les éruptions cutanées.

N-acétylcytéine

La N-acétylcystéine pourrait avoir une valeur en tant qu'antioxydant dans le traitement de l'hépatite alcoolique aiguë, car le groupe thiol de la N-acétylcystéine est capable de réduire les niveaux de radicaux libres. L'administration de N-acétylcystéine pourrait reconstituer les stocks de glutathion des hépatocytes. Actuellement, la N-acétylcystéine est utilisée dans le traitement de l'hépatite induite par l'acétaminophène. L'acétylcystéine intraveineuse est le plus souvent utilisée comme antidote en cas de surdosage d'acétaminophène en raison de sa capacité à augmenter les niveaux de glutathion; cependant, il est également utilisé pour traiter l'insuffisance hépatique aiguë non induite par l'acétaminophène (NAI-ALF) et l'hépatite alcoolique sévère et pour prévenir la néphropathie induite par le contraste (CIN). Bien que les formulations i.v. et orales d'acétylcystéine aient été évaluées pour ces indications, la plupart des études ont examiné la forme i.v. I.V. l'acétylcystéine est utilisée dans le traitement du NAI-ALF pour améliorer l'oxygénation du foie. Un essai visant à évaluer l'efficacité des glucocorticoïdes plus N-acétylcystéine, par rapport aux glucocorticoïdes seuls, chez les patients atteints d'hépatite alcoolique aiguë sévère.(26) ont signalé une amélioration de la survie à un mois dans le groupe de traitement combiné. Cependant, la survie à 6 mois n'était pas différente dans les deux groupes.

Colostrum bovin

Le colostrum humain est le premier lait produit après la naissance et est particulièrement riche en immunoglobulines, peptides antimicrobiens (lactoferrine et lacto peroxydase) et autres molécules bioactives, notamment des facteurs de croissance importants pour la nutrition, la croissance et le développement des nouveau-nés ainsi que pour l'immunité passive. Le colostrum bovin est produit par les vaches au cours de la première journée après la parturition. Ce lait "précoce" a un profil nutritionnel et une composition immunologique sensiblement différents du lait "mûr". Il contient des macronutriments tels que des protéines, des glucides, des oligosaccharides, des lipides et des micronutriments tels que des vitamines et des minéraux, ainsi que des facteurs de croissance, des composés antimicrobiens et des constituants immunorégulateurs non présents dans le lait mature ou présents à une concentration substantiellement plus faible.(27,28) Colostrum bovin utilisé dans le traitement des patients séropositifs souffrant de diarrhée chronique(29) et de diarrhée à rotavirus chez les enfants(30). Les preuves disponibles suggèrent un effet bénéfique de la supplémentation en colostrum bovin dans l'amélioration de la composition corporelle, des aspects de la performance sportive, de la diarrhée chez les personnes atteintes de syndromes d'immunodéficience, des ulcères gastro-intestinaux induits par les AINS et des aspects de la réponse de phase aiguë secondaire à la chirurgie. Des colostrums bovins hyperimmuns spécifiques, produits pour avoir une activité neutralisante élevée contre Cryptosporidia, H. pylori, la rougeole, le rotavirus et Shigella sp., semblent avoir une utilité clinique dans les conditions associées à ces organismes infectieux (31). Historiquement, le colostrum a été utilisé pour diverses maladies en Inde et à l'étranger depuis des milliers d'années. Les médecins ayurvédiques de l'Inde utilisent le colostrum bovin à des fins médicinales et spirituelles depuis que les vaches ont été domestiquées pour la première fois. À la fin du 18e siècle, la médecine occidentale a commencé à s'intéresser au colostrum et à l'étudier pour ses bienfaits potentiels sur la santé. En conséquence, il a été prescrit pour de nombreuses conditions, y compris l'amélioration du système immunitaire. Fait intéressant, jusqu'au développement de la pénicilline et d'autres antibiotiques artificiels au XXe siècle, le colostrum était couramment utilisé pour lutter contre les infections bactériennes. Au début du 20e siècle, il a été noté que les niveaux d'anticorps dans le premier lait produit après la naissance étaient beaucoup plus élevés que les niveaux trouvés dans le lait produit 72 heures plus tard. colostrum. Il a été démontré que cet aliment apparemment parfait n'est pas spécifique à une espèce (32). En 2005, il a été rapporté qu'il est sûr et efficace pour la réparation des tissus ainsi que pour renforcer l'immunité.(33) L'utilisation du colostrum bovin comme complément alimentaire a considérablement augmenté au cours des dernières décennies. Le colostrum bovin est récolté dans les premières heures suivant le vêlage des animaux laitiers. Les troupeaux de vaches sont gardés sous étroite surveillance en bon état d'hygiène sans exposition aux anticorps, pesticides et anthelminthiques. Le colostrum collecté dans les 24 heures contient un maximum de substances mais en moindre quantité, le colostrum collecté plus tard sera plus en quantité mais contiendra moins d'immunoglobines.(33) Le colostrum contient les facteurs de croissance qui aident à développer la masse musculaire maigre, y compris les facteurs de croissance analogues à l'insuline (IGF-I et IGF-II) et l'hormone de croissance (GH). L'IGF-I, qui se trouve naturellement dans le colostrum, est la seule hormone naturelle capable de favoriser la croissance musculaire par elle-même. Les IGF chez les humains et les vaches sont identiques, mais le colostrum bovin contient en fait une plus grande concentration d'IGF-I que le colostrum humain. Ce fait rend le colostrum bovin attrayant pour les culturistes, les athlètes et les autres personnes cherchant à gagner de la masse musculaire. Selon une étude menée en Finlande, l'IGF-1 induit la synthèse des protéines, ce qui entraîne une augmentation de la masse musculaire maigre sans augmentation correspondante du tissu adipeux (graisse). Les facteurs de croissance du colostrum « déplacent l'utilisation du carburant des glucides vers les lipides. Cela signifie que le corps brûlera plus de graisses, y compris les graisses fabriquées à partir des glucides et des protéines consommées, produisant ainsi du carburant plus efficacement.(34) Le bovin possède un facteur hormonal comme la gastrine qui joue un rôle de facteur trophique pour la croissance des muqueuses dans l'estomac. Le GLP-2 a montré une réponse trophique générale dans l'intestin.

Les facteurs de croissance peptidiques dans le colostrum peuvent influencer le maintien de la masse et de l'intégrité de la muqueuse. L'EGF stimule la prolifération cellulaire et influence également la fission des cryptes.(25) Le colostrum humain a une concentration plus élevée de facteurs de croissance par rapport au colostrum bovin. Les tableaux et la figure ci-dessous indiquent comment HC et BC diffèrent dans leur teneur en nutriments, facteurs immunologiques et facteurs de croissance (9,35,36)

Bien que le BC soit considéré comme une riche source d'IgG, de facteurs de croissance et de lactoferrine, il n'existe actuellement aucune norme spécifique définissant les compléments alimentaires de BC en ce qui concerne les constituants réels ou les quantités de constituants. Les constituants suivants sont généralement présents dans le colostrum bovin : les macronutriments ; vitamines; minéraux; Ig (IgG, IgM et IgA - y compris la forme sécrétoire); des cytokines comprenant l'interleukine-1bêta (IL-1β), l'interleukine-6 ​​(IL-6), le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et l'interféron gamma (INF-γ); les facteurs de croissance, y compris les facteurs de croissance analogues à l'insuline (IGF) I et II, le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) et le facteur de croissance épidermique ; lactoperoxydase; et la lactoferrine. En fonction de la santé des vaches, des pratiques d'alimentation suivies, de la période de collecte et des pratiques de transformation/concentration utilisées par des fabricants spécifiques, la gamme et les quantités réelles de macro et micronutriments spécifiques, Ig, cytokines, facteurs de croissance et autres composés peuvent varier considérablement.(37,38,39)

BC contiennent des quantités relativement élevées d'Ig. En règle générale, les Ig en général, et les IgG en particulier, constituent la plus grande contribution à la teneur en protéines en Colombie-Britannique, la lactalbumine et la caséine contribuant en moindre quantité. Les pourcentages moyens de matières grasses, de protéines et de lactose dans le colostrum étaient de 6,7, 14,9 et 2,5, respectivement.40 D'autres rapports ont estimé les concentrations d'Ig dans les sécrétions mammaires bovines avec des plages d'IgG1 (52-87 g/L), d'IgG2 (1,6-2,1 g/L), d'IgM (3,7-6,1 g/L) et d'IgA (3,2-6,2 g/L). /L).41,42 En règle générale, la contribution d'Ig diminuera considérablement dans tout CS recueilli plus de 24 heures après la mise bas et la quantité de lactalbumine et de caséine augmentera proportionnellement.

Plan de recherche détaillé (Matériels et Méthodes)

Conception et mise en place de l'étude

Ce sera un essai contrôlé par placebo randomisé en double aveugle. Nous prévoyons une étude de 2 groupes indépendants dans le rapport de 1:1. La dose correcte semble être de 60 grammes et le nombre de patients devant être randomisés doit être supérieur à 40 patients (10,11). Nous prévoyons d'inscrire 250 patients.

Nous utiliserons une statistique du chi carré non corrigée pour évaluer cette hypothèse nulle.

L'étude sera menée sur des patients atteints d'Hépatite Alcoolique Sévère admis en

• Chercheur principal : Sandeep S Sidhu, Dayanand Medical College and Hospital, Ludhiana, Punjab, Inde
• Chercheur principal : Barjesh C Sharma, Hôpital GB Pant, New Delhi
• Chercheur principal : Saroj K Sinha, Hôpital PGI, Chandigarh, Inde
• Chercheur principal : Sandeep Nijhawan, SMS Hospital, Jaipur, Inde
• Chercheur principal : UshaDutta, PGIMER, Chandigarh, Inde

Le consentement éclairé doit être recueilli auprès du patient/parent le plus proche du patient pour l'inscription à l'essai.

Mission

Les patients consécutifs diagnostiqués comme ayant une hépatite alcoolique sévère seront randomisés en deux groupes (groupes A et B). La randomisation sera effectuée à l'aide d'une séquence aléatoire générée par ordinateur avec des blocs permutés de taille variable stratifiés pour chaque centre.

Masquage Chaque centre aura des flacons identiques numérotés en série contenant du colostrum bovin ou du lait bovin pasteurisé disposés par un personnel qui n'est pas impliqué dans l'étude selon la séquence aléatoire. Le médicament et le placebo seront identiques en couleur, goût, apparence pour assurer le masquage. Tout le personnel de l'étude sera aveuglé à l'affectation du traitement (colostrum bovin et placebo) pendant la durée de l'étude. Le médicament à l'étude sera administré par voie orale. Le code de randomisation ne sera révélé qu'après l'achèvement du recrutement, la collecte des données et l'analyse des données.

Implémentation de la randomisation

L'inscription des patients, l'évaluation de l'admissibilité et l'obtention du consentement éclairé seront effectuées par le chercheur principal (S.S. Sidhu) et le chercheur principal d'autres centres.

Intervention d'étude

Les patients seront randomisés soit

Bras expérimental : Colostrum bovin Nutrition entérale : Protéines 1,5 g/kg/jour, énergie (kcal) 30-40/jour, vitamines du complexe B par jour.

Colostrum bovin pasteurisé sous forme de poudre lyophilisée (20 g trois fois par jour) pendant 4 semaines.

+ Antibiotiques + Diurétiques + Terlipressine pour HRS + Suppression de l'acide pour la prophylaxie contre les hémorragies gastro-intestinales + LEV pour les saignements variqueux + Médicaments pour HE si indiqué

Comparateur Placebo : Placebo Nutrition entérale : Protéines 1,5 g/kg/jour, énergie (kcal) 30-40/jour, vitamines du complexe B par jour.

Placebo (lait en poudre pasteurisé) 20 g trois fois par jour pendant 4 semaines

+ Antibiotiques + Diurétiques + médicaments pour HE + Terlipressine pour HRS + suppression de l'acide pour la prophylaxie contre l'hémorragie gastro-intestinale + EVL pour saignement variqueux + si indiqué.

Méthodes d'étude Le recrutement des patients, l'évaluation de l'éligibilité et l'obtention du consentement éclairé seront effectués par P.I. de chaque centre Étude Intervention

Traitement de l'HSA :

1. Nutrition entérale : Protéines 1,5 g/kg/jour, énergie (kcal) 30-40/jour, vitamines du complexe B par jour.
2. Colostrum bovin pasteurisé (20 g trois fois par jour) pendant 4 semaines dans un bras ou Placebo (lait pasteurisé) 20 g trois fois par jour pendant 4 semaines.

Essais en laboratoire

Biopsie hépatique : des biopsies hépatiques transjugulaires seront obtenues avant le début du traitement. Diagnostic d'hépatite alcoolique [si possible]

Tests biochimiques

L'hémogramme, la glycémie, les tests de la fonction hépatique, le temps de prothrombine, les électrolytes sériques, l'urée sanguine et la créatinine sérique seront effectués au départ, et au 7e jour, 14 jours, 21 jours, 28 jours, puis tous les deux mois pendant deux mois ou plus tôt si indiqué.

Tests microbiologiques :

Une paracentèse diagnostique sera effectuée chez tous les patients présentant une ascite, au départ, pour diagnostiquer une péritonite bactérienne spontanée. Une nouvelle numération cellulaire (totale et différentielle) doit être effectuée au jour 5 chez les patients diagnostiqués comme ayant une péritonite bactérienne spontanée. L'hémoculture, la culture d'urine, les cultures d'aspirations des tubes endotrachéaux chez les patients ventilés pour les bactéries aérobies et anaérobies et les champignons doivent être effectuées à l'admission. Une radiographie du thorax doit également être réalisée.

L'estimation du niveau d'endotoxine, du TNF alpha, de l'IL6 et de l'IL8 sera effectuée au départ et à la fin du traitement.

Tests d'évaluation étiologique :

L'étiologie de la cirrhose sera prise comme alcool s'il y a des antécédents de consommation importante d'alcool (20 g/jour pour les femmes et 80 g/jour pour les hommes pendant 10 ans ou plus). Chaque patient sera testé pour l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) et l'anticorps anti-hépatite C (VHC) à l'aide d'un ELISA commercial de troisième génération. Partout où cela est indiqué, l'hépatite auto-immune sera diagnostiquée à l'aide d'anticorps antinucléaires, d'anticorps anti-muscle lisse et d'anti-LKM ; et l'hémochromatose en utilisant le fer sérique, le TIBC, la ferritine et la saturation de la transferrine. Chaque patient doit subir une échographie abdominale. Une endoscopie gastro-intestinale haute serait effectuée, si indiqué.

Analyse du liquide d'ascite : L'analyse du liquide d'ascite sera effectuée le 1er jour et le 5e jour de traitement.

Mesures de résultats et critères d'évaluation Principal critère de jugement

Survie à 3 mois

Mesure de résultat secondaire

1. Survie à 1 mois
2. Le changement des niveaux de mDF / MELD sera mesuré au départ et après 4 semaines de traitement
3. Le changement des niveaux d'endotoxines sera mesuré au départ et après 4 semaines de traitement
4. Le changement des niveaux de cytokines sera mesuré au départ et après 4 semaines de traitement
5. Nombre d'épisodes de septicémie (bactériémie, pneumonie, PAS, cellulite, infection urinaire)

Critères d'évaluation de l'étude

1. Décès lié au foie
2. Transplantation hépatique
3. Décès dû à d'autres causes
4. Complication de la maladie (hémorragie gastro-intestinale, insuffisance rénale, septicémie)

Surveillance des événements indésirables :

Tout événement indésirable sera enregistré en précisant l'heure d'apparition, la durée, la gravité et la relation avec le médicament testé.

Tolérance

La tolérance du médicament à l'étude sera évaluée en comparant la numération globulaire complète, les tests de la fonction hépatique et les tests de la fonction rénale au départ et à la fin du traitement.

Suivi Tous les patients seront suivis jusqu'à 3 mois ou jusqu'au décès. Le statut vivant ou décédé sera évalué en téléphonant à un membre de la famille ou en contactant le registre des décès des patients au lieu de naissance ou au lieu de résidence.

Analyses statistiques:

Des comparaisons seront faites avec le test de Wilcoxon ou t pour les variables continues selon la normalité de distribution, et le test χ2 ou test exact de Fisher pour les variables qualitatives. Tous les résultats des variables continues ont été exprimés sous forme de moyennes et d'intervalles de confiance (IC) à 95 % pour les variables continues et de fréquences, de pourcentages et d'IC ​​à 95 % pour les variables catégorielles. Les résultats primaires seront présentés pour toutes les analyses comme non ajustés. L'incidence cumulée des décès sera estimée par la méthode de Kaplan-Meier dans chaque groupe de traitement. La signification statistique du rapport de risque (HR) pour l'attribution du traitement sera testée à l'aide du modèle de régression des risques proportionnels de Cox. L'hétérogénéité potentielle de l'effet du traitement selon les différents centres d'étude sera testée en ajoutant une interaction centre × traitement dans le modèle de régression des risques proportionnels de Cox. Les facteurs de risque potentiels seront d'abord testés par le modèle de régression à risques proportionnels de Cox en analyse univariée. Les variables pronostiques dont la signification est inférieure à 0,10 dans les analyses univariées seront incluses dans un modèle de régression à risques proportionnels de Cox multivariable après suppression des variables présentant un degré élevé de colinéarité. Les facteurs inclus dans un score composite ne seront pas inclus dans l'analyse multivariée pour éviter les biais liés à l'effet de colinéarité. Toutes les analyses statistiques ont été réalisées dans la population en intention de traiter ainsi que dans la population per protocole.

Nous prévoyons une étude de 2 groupes indépendants dans le rapport de 1:1. Les données antérieures indiquent que lorsque 40 patients subissant une chirurgie gastro-intestinale ont été randomisés et ont reçu 56 g par jour de colostrum bovin pendant 3 jours avant l'opération) ou un placebo et que l'évolution des taux plasmatiques d'endotoxines et la capacité de neutralisation des endotoxines (ENC) ont été mesurées quotidiennement jusqu'au 10 jour postopératoire10. Les résultats ont montré que les niveaux de LPS dans le groupe LC1, exprimés en ASC, étaient significativement inférieurs à ceux du groupe témoin (p < 0,05). La différence entre les deux groupes était évidente le jour de l'opération et le lendemain. La chute de la capacité de neutralisation des endotoxines (ENC) était significativement plus faible chez les patients traités par le BCC et le retour aux valeurs initiales était plus rapide que dans le groupe témoin (p < 0,006).

Dans la deuxième étude randomisée, 40 g de colostrum bovin ont été administrés en période périopératoire à 60 patients opérés à cœur ouvert sans aucune diminution des niveaux de LPS ni chute de l'ENC.(11) La dose correcte semble être de 60 grammes et le nombre de patients devant être randomisés doit être supérieur à 40 patients (10,11).

Taille de l'échantillon : le taux de survie des patients dans le groupe de traitement médical standard était de 22 % (Am J Gastroenterol 2014 ; 109 : 1417-1423). Il n'y a pas d'essai contrôlé randomisé contemporain sur ce type de patients (mDf > 60, MELD > 30). Nous considérons qu'une augmentation de 20 % du taux de survie est cliniquement significative et suffisante pour modifier la pratique. Pour détecter une augmentation de 20 % de la survie (de 22 % à 42 %) en 3 mois, la taille de l'échantillon basée sur la survie à un moment donné (22 % contre 42 % à 3 mois), nous avons besoin de 79 par groupe + 10 % abandons. La taille totale de l'échantillon requis pour l'étude est de 174.