Sammenligning av bovint råmelk versus placebo i behandling av alvorlig alkoholisk hepatitt: en randomisert dobbeltblind kontrollert prøvelse (BASH)

Diagnose: Diagnosen alkoholisk hepatitt stilles etter følgende kriterier (12)

I. Kronisk aktivt alkoholmisbruk - >80 gram hos menn og > 60 gram hos kvinner i > 5 år for å utvikle alkoholisk cirrhosis (13) Alkoholbruk vil bli evaluert med AUDIT-score (EASL-retningslinjer (14) II. Varighet av gulsott < 3 måneder III. Serumbilirubin >5 mg/dl IV. AST/ALT > 2:1 V. AST

IVurdering av alvorlighetsgrad

Maddreys diskriminerende funksjon (15)

Discriminant Function Index (DFI) ble opprinnelig beskrevet av Maddrey og kolleger i en placebokontrollert studie for å vurdere nytten av kortikosteroider hos pasienter med AH. Den opprinnelige formelen var 4,6 x protrombintid (sekunder) + serumbilirubin (mg/dl). Det ble observert at pasienter med DFI >93 og behandlet med placebo hadde en 28 dagers overlevelse på 25 %, mens de med DFI < 93 hadde 100 % overlevelse. Deretter ble denne poengsummen modifisert i 1986 og kalt Modified Discriminant Function (MDF). MDF = 4,6 x (pasientens PT - kontroll PT) + serumbilirubin (mg/dl). Ubehandlede pasienter med MDF >32 hadde en overlevelse på 68 %. American College of Gastroenterology9 anbefaler at pasienter med MDF > 32 og/eller encefalopati bør behandles. Protrombintiden varierer sterkt avhengig av følsomheten til tromboplastinreagensen som brukes til testen. Dette er ulempen med MDF.

MELD-score (16)

Modellen for sluttstadium leversykdom (MELD) score predikerer overlevelse hos pasienter med skrumplever og brukes til å prioritere pasienter for levertransplantasjon.

MELD-score = (0,957 x log serumkreatinin + 0,378 x log serumbilirubin + 1,120 x log INR + 0,643) x 10. Fordelen med MELD-score er bruken av INR i stedet for PT. INR er sammenlignbart og enhetlig på tvers av laboratorier over hele verden. American Association for Study of Liver Diseases anbefaler at en MELD-score >20 forutsier SAH og bør være kriteriet for å starte behandling. Seriell overvåking av MELD-score med en endring på 2 eller flere poeng i løpet av den første uken på behandling har uavhengig forutsagt dødelighet.

GAHS-poengsum (17)

Glasgow Alcoholic Hepatitis Score (GAHS) inkluderer alder, perifert totalt antall leukocytter, serumbilirubin (på dag 1 og 6-9), blodurea-nitrogen og PT. Det er en bedre prediktor for dødelighet ved 28 dager enn MDF. GAHS-score > 9 har en ekstremt dårlig prognose med mindre den behandles med kortikosteroider. Ulempen er mangel på internasjonal validering.

LILLES modell (18) Den brukes ikke tradisjonelt for å forutsi dødelighet av SAH. Imidlertid hjelper det å forutsi dødelighet ved 7 dager av SAH-pasienter på kortikosteroider. Hvis poengsummen er mer enn 0,45, bør kortikosteroider stoppes.

Diagnosen alvorlig alkoholisk hepatitt stilles etter følgende kriterier

1. MDF>32, eller
2. MELD>20

Behandling Avholdenhet fra alkohol Dette er den viktigste faktoren for å forutsi utfallet etter å ha overlevd episoden med akutt alkoholisk hepatitt (AH). Forekomsten av residiv etter restitusjon fra første episode av AH varierer fra 10 - 70 %. Avholdenhet vil bli forsterket ved å gi pasienten oral/enteral baklofen (GABA B-reseptoragonist)

Ernæring

Enteral ernæring er den foretrukne modusen for supplerende ernæring. Det er billig, opprettholder integriteten i tarmslimhinnen. Dette reduserer igjen risikoen for bakteriell og endotoksintranslokasjon, noe som resulterer i færre infeksjoner og endotoksemi. Sammenslåtte data fra 5 RCT-er av AH har vist forbedret ernæringsstatus sammenlignet med standard diettinntak, men uten å forbedre overlevelsesraten.19 Pasienten vil bli gitt 40k cal/kg diett sammen med 1,5gm/kg proteiner, med vekt på frokost og en kveldsmat med vanlig oral diett. Hyppig intervallfôring vil bli gitt for å forbedre nitrogenbalansen. B-kompleks multivitamintilskudd vil bli gitt til alle pasienter (EASL-retningslinjer (14)

Farmakoterapi av alvorlig alkoholisk hepatitt

Kortikosteroider

Kortikosteroider er den mest brukte behandlingen for alvorlig alkoholisk hepatitt. 6/13 randomiserte kontrollerte studier og 4/6 meta-analyse har støttet bruken av kortikosteroider ved alvorlig alkoholisk hepatitt. Den siste metaanalysen av individuelle pasientdata fra 5 randomiserte kontrollerte studier av høy kvalitet med kortikosteroider for alvorlig alkoholisk hepatitt konkluderte med at kortikosteroider gir en 50 % relativ overlevelsesgevinst etter 1 måned (85 % versus 65 % overlevelse blant de behandlet med kortikosteroider versus ubehandlede pasienter) . Antall pasienter som må behandles er 5 for å redusere ett dødsfall. Oralt prednisolon 40 mg daglig eller parenteralt metylprednisolon (for pasienter som ikke kan ta oralt) 32 mg intravenøst ​​daglig i 4 uker er standardbehandlingen. Lille-score på >0,45 etter 7 dagers behandling med kortikosteroider er en indikasjon på manglende respons, økt mottakelighet for infeksjoner og redusert overlevelse (20). Kortikosteroidene bør stoppes hvis Lilli-skåren er >0,45. Den siste STOPAH-studien var ikke i stand til å vise en signifikant forbedring i dødeligheten for SAH-pasienter behandlet med kortikosteroider. Det var en trend i favør av kortikosteroider.

Pentoksifyllin

Pentoksifyllin er en fosfodiesterasehemmer. Det gis oralt i en dose på 400 mg tre ganger daglig i 28 dager. I en pivotal studie av 101 pasienter med SAH21, ble det assosiert med en overlevelsesfordel på 50 %. I en annen studie ble det funnet å være overlegent kortikosteroider (22).

I en fersk studie som involverte 50 pasienter ved vårt senter (23), fant vi at 20 % vs 40 % dødelighet hos pasienter behandlet med Pentoxifylline versus kontroller, etter 4 ukers behandling. Akutt nyreskade var dødsårsaken hos 20 % sammenlignet med 70 % pasienter i Pentoxifylline-gruppen versus kontroller. Pentoksifyllin induserer gjenoppretting av nyre- og leverfunksjoner med en trend mot økt overlevelse. En metanalyse av 5 randomiserte kontrollerte studier klarte imidlertid ikke å vise noen fordel med Pentoxifylline24. I en stor nylig studie resulterte ikke kortikosteroider pluss Pentoksifyllin i 4 ukers behandling sammenlignet med prednisolon alene i forbedret 6-måneders overlevelse.25 De største bivirkningene inkluderer oppkast, diaré, magesmerter, hodepine og hudutslett.

N-acetylcytein

N-acetylcystein kan ha verdi som en antioksidant i behandlingen av akutt alkoholisk hepatitt, fordi tiolgruppen i N-acetylcystein er i stand til å redusere nivåene av frie radikaler. Administrering av N-acetylcystein kan rekonstituere glutationlagrene i hepatocyttene. For tiden brukes N-acetylcystein i behandlingen av acetaminophen-indusert hepatitt. Intravenøs acetylcystein brukes oftest som en motgift for overdosering av paracetamol på grunn av dens evne til å øke nivåene av glutation; Det brukes imidlertid også til å behandle ikke-acetaminophen-indusert akutt leversvikt (NAI-ALF) og alvorlig alkoholisk hepatitt og for å forhindre kontrast-indusert nefropati (CIN). Selv om i.v.- og orale formuleringer av acetylcystein har blitt evaluert for disse indikasjonene, har de fleste studier undersøkt i.v.-formen. I.V. acetylcystein brukes i behandlingen av NAI-ALF for å forbedre oksygenering til leveren. En studie for å evaluere effekten av glukokortikoider pluss N-acetylcystein, sammenlignet med glukokortikoider alene, hos pasienter med alvorlig akutt alkoholisk hepatitt.(26) rapporterte forbedret en måneds overlevelse i den kombinerte behandlingsgruppen. Imidlertid var 6 måneders overlevelse ikke forskjellig i de to gruppene.

Storfe råmelk

Humant råmelk er den første melken som produseres etter fødselen og er spesielt rik på immunglobulin, antimikrobielle peptider (laktoferrin og laktoperoksidase) og andre bioaktive molekyler, inkludert vekstfaktorer som er viktige for ernæring, vekst og utvikling av nyfødte spedbarn og også for passiv immunitet. Kolostrum produseres av kyrne i løpet av den første dagen etter fødsel. Denne "tidlige" melken har næringsprofil og immunologisk sammensetning som er vesentlig forskjellig fra "moden" melk. Den inneholder makronæringsstoffer som proteiner, karbohydrater, oligosakkarider, fett og mikronæringsstoffer som vitaminer og mineraler, også vekstfaktorer, antimikrobielle forbindelser og immunregulerende bestanddeler enten ikke tilstede i moden melk eller til stede i vesentlig lavere konsentrasjon.(27,28) Bovint råmelk brukt i behandling av HIV-positive pasienter med kronisk diaré,(29) og rotavirusdiaré hos barn.(30) Tilgjengelig bevis tyder på en gunstig effekt av tilskudd av storfekolostrum for å forbedre kroppssammensetningen, aspekter ved atletisk ytelse, diaré hos personer med immunsviktsyndrom, NSAID-induserte gastrointestinale sår og aspekter ved den akutte faseresponsen som oppstår sekundært til kirurgi. Spesifikke hyperimmune bovine råmelker, produsert for å ha høy nøytraliserende titeraktivitet mot Cryptosporidia, H. pylori, meslinger, rotavirus og Shigella sp., ser ut til å ha klinisk nytte under tilstander assosiert med disse smittsomme organismene (31) Historisk har råmelk blitt brukt for ulike sykdommer i India så vel som i utlandet i tusenvis av år. Ayurvediske leger i India har brukt storfekolostrum til både medisinske og åndelige formål siden kyrne først ble domestisert. På slutten av 1700-tallet begynte vestlig medisin å interessere seg for råmelk og studere det for potensielle helsemessige fordeler. Som en konsekvens ble det foreskrevet for mange tilstander, inkludert forbedring av immunsystemet. Interessant nok, frem til utviklingen av penicillin og andre kunstige antibiotika på 1900-tallet, ble råmelk ofte brukt for å bekjempe bakterielle infeksjoner. På begynnelsen av 1900-tallet ble det lagt merke til at antistoffnivåene i den første melken produsert etter fødselen var mye høyere enn nivåene som ble funnet i melken som ble produsert 72 timer senere. Det er nå over 2000 publiserte vitenskapelige artikler som dokumenterer sikkerheten og effekten av bruk råmelk. Denne tilsynelatende perfekte maten har vist seg å være ikke-artsspesifikk (32). I 2005 ble det rapportert at det er trygt og effektivt ved reparasjon av vev samt for å styrke immuniteten.(33) Bruken av storfekolostrum som kosttilskudd har økt betydelig de siste tiårene. Storferåmelk høstes i løpet av de første timene etter kalving fra melkedyr. Besetningene med kyr holdes under tett oppsyn i god hygienetilstand uten eksponering for antistoffer, sprøytemidler og anthelmintika. Råmelken som samles inn innen 24 timer inneholder maksimale stoffer, men mindre i mengder, råmelk som samles inn senere vil være mer i mengde, men inneholde mindre immunglobiner.(33) Råmelk inneholder vekstfaktorene som bidrar til å bygge magre muskler, inkludert insulinlignende vekstfaktorer (IGF-I og IGF-II) og veksthormon (GH). IGF-I, som finnes naturlig i råmelk, er det eneste naturlige hormonet som er i stand til å fremme muskelvekst av seg selv. IGF-ene hos mennesker og kyr er identiske, men råmelk fra storfe inneholder faktisk en større konsentrasjon av IGF-I enn råmelk fra mennesker. Dette faktum gjør storfekolostrum attraktivt for kroppsbyggere, idrettsutøvere og andre som ønsker å få muskelmasse. I følge en studie utført i Finland induserer IGF-1 proteinsyntese, noe som fører til en økning i mager muskelmasse uten en tilsvarende økning i fettvev (fettvev). Vekstfaktorene i råmelk "skifter drivstoffutnyttelsen fra karbohydrat til fett. Det betyr at kroppen vil forbrenne mer fett, inkludert fett laget av karbohydrater og proteiner som konsumeres, og produsere drivstoff mer effektivt.(34) Storfe har hormonfaktor som gastrin som spiller en rolle som en trofisk faktor for slimhinnevekst i magen. GLP-2 har vist en generell trofisk respons i tarmen.

Peptidvekstfaktorer i råmelk kan påvirke vedlikehold av slimhinnemasse og integritet. EGF stimulerer celleproliferasjon og påvirker også kryptfisjon.(25) Human råmelk har høyere konsentrasjon av vekstfaktorer sammenlignet med råmelk fra storfe. Tabellene og figuren nedenfor viser hvordan HC og BC skiller seg i næringsinnhold, immunologiske faktorer og vekstfaktorer (9,35,36)

Mens BC anses som en rik kilde til IgG, vekstfaktorer og laktoferrin, eksisterer det for tiden ingen spesifikke standarder som definerer BC kosttilskudd med hensyn til faktiske bestanddeler eller mengder av bestanddeler. Følgende bestanddeler er vanligvis tilstede i råmelk fra storfe: makronæringsstoffer; vitaminer; mineraler; Ig (IgG, IgM og IgA - inkludert sekretorisk form); cytokiner inkludert interleukin-1beta (IL-1β), interleukin-6 (IL-6), tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α) og interferon-gamma (INF-y); vekstfaktorer inkludert insulinlignende vekstfaktor (IGF) I og II, transformerende vekstfaktor-beta (TGF-β) og epidermal vekstfaktor; laktoperoksidase; og laktoferrin. Avhengig av helsen til kyrne, fôringspraksis som følges, innsamlingsperioden og behandlings-/konsentrasjonspraksisen som brukes av spesifikke produsenter, kan det faktiske området og mengden av spesifikke makro- og mikronæringsstoffer, Ig, cytokiner, vekstfaktorer og andre forbindelser variere betydelig.(37,38,39)

BC inneholder relativt høye mengder Ig. Vanligvis utgjør Ig generelt, og IgG spesifikt, det største bidraget til proteininnholdet i BC, med laktalbumin og kasein som bidrar med mindre mengder. Gjennomsnittlig prosentandel av fett, protein og laktose i råmelk var henholdsvis 6,7, 14,9 og 2,5.40 Andre rapporter har estimert Ig-konsentrasjoner fra bovine brystsekresjoner med områder for IgG1 (52-87 g/L), IgG2 (1,6-2,1 g/L), IgM (3,7-6,1 g/L) og IgA (3,2-6,2 g) /L).41,42 Som regel vil Ig-bidraget avta betydelig i alle BC samlet mer enn 24 timer etter fødsel, og mengden av laktalbumin og kasein vil øke proporsjonalt.

Detaljert forskningsplan (materialer og metoder)

Studiedesign og setting

Dette vil være dobbeltblind randomisert placebokontrollert prøveversjon. Vi planlegger en studie av 2 uavhengige grupper i forholdet 1:1. Riktig dose ser ut til å være 60 gram og antall pasienter som kreves randomisert bør være mer enn 40 pasienter (10,11). Vi planlegger å registrere 250 pasienter.

Vi vil bruke en ukorrigert kjikvadratstatistikk for å evaluere denne nullhypotesen.

Studien vil bli utført på pasienter med alvorlig alkoholisk hepatitt innlagt i

• Hovedetterforsker: Sandeep S Sidhu, Dayanand Medical College and Hospital, Ludhiana, Punjab, India
• Hovedetterforsker: Barjesh C Sharma, GB pant Hospital, New Delhi
• Hovedetterforsker: Saroj K Sinha, PGI Hospital, Chandigarh, India
• Hovedetterforsker: Sandeep Nijhawan, SMS Hospital, Jaipur, India
• Hovedetterforsker: UshaDutta, PGIMER, Chandigarh, India

Informert samtykke skal tas fra pasienten/nærmeste pårørende til pasienten for innmelding i forsøket.

Oppdrag

Påfølgende pasienter diagnostisert med alvorlig alkoholisk hepatitt vil bli randomisert i to grupper (gruppe A og B). Randomiseringen vil bli utført ved hjelp av en datamaskingenerert tilfeldig sekvens med permuterte blokker av varierende størrelse stratifisert for hvert senter.

Maskering Hvert senter vil ha serienummererte identiske hetteglass som inneholder storfekolostrum eller pasteurisert storfemelk arrangert av et personell som ikke er involvert i studien i henhold til den tilfeldige sekvensen. Legemidlet og placeboet vil være identiske i farge, smak, utseende for å sikre maskering. Alt studiepersonell vil bli blindet for behandlingsoppdraget (bovin colostrum og placebo) i løpet av studien. Studiemedisinen vil bli administrert oralt. Randomiseringskoden avsløres først etter at rekruttering, datainnsamling og dataanalyse er gjennomført.

Randomiseringsimplementering

Registrering av pasienter, vurdering av kvalifikasjoner og innhenting av informert samtykke vil bli utført av hovedetterforsker (S.S. Sidhu) og andre senterledere.

Studieintervensjon

Pasientene vil bli randomisert til enten

Eksperimentell arm: Bovin råmelk Enteral ernæring: Protein 1,5 gm/kg/dag, energi (kcal) 30-40/dag, B-kompleks vitaminer daglig.

Pasteurisert bovin råmelk som et frysetørket pulver (20 g tre ganger om dagen) i 4 uker.

+ Antibiotika + Diuretika + Terlipressin for HRS + syresuppresjon for profylakse mot gastrointestinal blødning + EVL for variceal blødning + legemidler for HE hvis indisert

Placebo Comparator: Placebo Enteral ernæring: Protein 1,5 gm/kg/dag, energi (kcal) 30-40/dag, B-kompleks vitaminer daglig.

Placebo (pasteurisert melkepulver) 20 g tre ganger daglig i 4 uker

+ Antibiotika + Diuretika + medikamenter for HE + Terlipressin for HRS + syresuppresjon for profylakse mot gastrointestinal blødning + EVL for variceal blødning + hvis indisert.

Studiemetoder Registrering av pasienter, vurdering av kvalifisering og innhenting av informert samtykke vil bli utført av P.I. av hvert senter Studieintervensjon

Behandling for SAH:

1. Enteral ernæring: Protein 1,5 gm/kg/dag, energi (kcal) 30-40/dag, B-kompleks vitaminer daglig.
2. Pasteurisert råmelk (20 g tre ganger om dagen) i 4 uker i en arm eller Placebo (pasteuriser melk) 20 g tre ganger om dagen i 4 uker.

Laboratorietester

Leverbiopsi: Transjugulære leverbiopsier vil bli tatt før behandlingsstart diagnose av alkoholisk hepatitt [hvis mulig]

Biokjemiske tester

Hemogram, blodsukker, leverfunksjonstester, protrombintid, serumelektrolytter, blodurea og serumkreatinin vil bli utført ved baseline, og på og 7. dag, 14 dager, 21 dager, 28 dager og deretter annenhver måned i to måneder eller tidligere hvis indisert.

Mikrobiologiske tester:

En diagnostisk paracentese vil bli gjort hos alle pasienter med ascites, ved baseline, for å diagnostisere spontan bakteriell peritonitt. Gjentatt celletall (totalt og differensielt) skal gjøres på dag 5 hos pasienter med diagnosen spontan bakteriell peritonitt. Blodkultur, urinkultur, kulturer av aspirater fra endotrakealrør hos ventilerte pasienter for aerobe og anaerobe bakterier og sopp skal gjøres på ved innleggelse. Det skal også tas røntgen av thorax.

Estimering av endotoksinnivå, alfa TNF, IL6 og IL8 vil bli gjort ved baseline og ved slutten av behandlingen.

Tester for etiologisk evaluering:

Etiologi av skrumplever vil bli tatt som alkohol hvis det er en historie med betydelig alkoholinntak (20 g/dag for kvinner og 80 g/dag for menn i 10 år eller mer). Hver pasient vil bli testet for hepatitt B overflateantigen (HBsAg) og anti-hepatitt C (HCV) antistoff ved bruk av en tredje generasjons kommersiell ELISA. Hvor enn det er indikert, vil autoimmun hepatitt bli diagnostisert ved bruk av antinukleært antistoff, anti-glattmuskelantistoff og anti-LKM; og hemokromatose ved bruk av serumjern, TIBC, ferritin og transferrinmetning. Hver pasient skal ta en abdominal ultralyd. Øvre gastrointestinal endoskopi vil bli utført, hvis indisert.

Ascitic væskeanalyse: Ascitic væskeanalyse vil bli utført på 1. dag og 5. dag av behandlingen.

Resultatmål og endepunkter Primært resultatmål

Overlevelse ved 3 måneder

Sekundært resultatmål

1. Overlevelse ved 1 måned
2. Endring i mDF-nivåer/MELD vil bli målt ved baseline og etter 4 ukers behandling
3. Endring i endotoksinnivåer vil bli målt ved baseline og etter 4 ukers behandling
4. Endring i cytokinnivåer vil bli målt ved baseline og etter 4 ukers behandling
5. Antall episoder av sepsis (bakteremi, lungebetennelse, SBP, cellulitt, UVI)

Studie endepunkter

1. Leverrelatert død
2. Levertransplantasjon
3. Død på grunn av andre årsaker
4. Komplikasjon av sykdom (GI-blødning, nyresvikt, sepsis)

Overvåking for uønskede hendelser:

Enhver uønsket hendelse vil bli registrert som spesifiserer debuttidspunkt, varighet, alvorlighetsgrad og forholdet til testmedisinen.

Tolerabilitet

Toleransen til studiemedikamentet vil bli vurdert ved å sammenligne fullt antall blodceller, leverfunksjonstester og nyrefunksjonstester ved baseline og ved behandlingsslutt.

Oppfølging Alle pasienter vil bli fulgt opp til 3 måneder eller til død. Status levende eller død vil bli vurdert ved å ringe et familiemedlem eller ved henvendelse til dødsregisteret hos pasienter på fødested eller bosted.

Statistisk analyse:

Sammenligninger vil bli gjort med Wilcoxon- eller t-testen for kontinuerlige variabler i henhold til normaliteten til distribusjon, og χ2-testen eller Fishers eksakte test for kvalitative variabler. Alle resultater av kontinuerlige variabler ble uttrykt som gjennomsnitt og 95 % konfidensintervall (CI) for kontinuerlige variabler og som frekvenser, prosenter og 95 % CI for kategoriske variabler. Primærresultatene vil bli presentert for alle analyser som ujusterte. Den kumulative forekomsten av død vil bli estimert ved hjelp av Kaplan-Meier-metoden i hver behandlingsgruppe. Den statistiske signifikansen av hazard ratio (HR) for behandlingstildeling vil bli testet ved bruk av Cox proporsjonal hazards regresjonsmodell. Den potensielle heterogeniteten i behandlingseffekten i henhold til ulike studiesentre vil testes ved å legge til et interaksjonssenter × behandling i Cox proporsjonal hazards regresjonsmodell. Potensielle risikofaktorer vil først bli testet av Cox proporsjonal hazards regresjonsmodell i univariat analyse. Prognostiske variabler med en signifikans på et nivå på mindre enn 0,10 i univariate analyser vil inkluderes i en multivariabel Cox proporsjonal hazards regresjonsmodell etter å ha fjernet variabler som viser høy grad av ko-linearitet. Faktorer inkludert i en sammensatt poengsum vil ikke inkluderes i multivariabel analyse for å unngå skjevhet knyttet til effekten av ko-linearitet. Alle statistiske analyser ble utført i intention-to-behandle-populasjonen så vel som per-protokollpopulasjonen.

Vi planlegger en studie av 2 uavhengige grupper i forholdet 1:1. Tidligere data indikerer at når 40 pasienter som gjennomgikk gastrointestinal kirurgi ble randomisert og gitt 56 g daglig bovint råmelk i 3 dager preoperativt) eller placebo, og forløpet av plasmaendotoksinnivåene og endotoksin-nøytraliseringskapasiteten (ENC) ble målt daglig opp til den 10. postoperativ dag 10. Resultatene viste at LPS-nivåene i LC1-gruppen, uttrykt som AUC, var signifikant lavere enn i kontrollgruppen (p < 0,05). Forskjellen mellom de to gruppene var tydelig på operasjonsdagen og dagen etter. Fallet i endotoksin-nøytraliserende kapasitet (ENC) var signifikant lavere hos pasientene som ble behandlet med BCC, og tilbakegangen til startverdiene var raskere enn i kontrollgruppen (p < 0,006).

I den andre randomiserte studien ble 40 g bovint råmelk gitt perioperativt til 60 pasienter med åpen hjerteoperasjon uten noen reduksjon i LPS-nivåer eller fall i ENC.(11) Riktig dose ser ut til å være 60 gram og antall pasienter som kreves randomisert bør være mer enn 40 pasienter (10,11).

Prøvestørrelse: Overlevelsesraten for pasienter i standard medisinsk behandlingsarm var 22 % (Am J Gastroenterol 2014; 109:1417-1423). Det finnes ingen moderne randomisert kontrollert studie på denne typen pasienter (mDf >60, MELD >30). Vi anser en 20 % økning i overlevelse som klinisk meningsfull og tilstrekkelig til å endre praksis. For å oppdage en 20 % økning i overlevelse (fra 22 % til 42 %) på 3 måneder, prøvestørrelsen basert på overlevelse på et fast tidspunkt (22 % vs 42 % etter 3 måneder), krever vi 79 per gruppe + 10 % frafall. Den totale prøvestørrelsen som kreves for studien er 174.